C型肝炎ウイルストランスジェニックマウスを用いた発癌モデルの構築とその解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670557
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 脇田 隆字 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主任研究員 (40280789)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小原 道法 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (10250218) ; 宮本 道子 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主事研究員 (40190821) ; 保井 孝太郎 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 参事研究員 (90073080)
• Keywords: HCV / トランスジェニックマウス / 発癌

Research Abstract

HCVの発癌機構を解析するためにHCVcDNAを導入したトランスジェニックマウスの開発をおこなってきた。今年度はHCV遺伝子を肝臓で持続発現するマウスの開発をおこなった。以前に作製したCre/loxPスイッチング発現系によるHCVトランスジェニックマウス(CN2マウス)では発現誘導に組み換えアデノウイルスを用いたため一過性発現のみであった。そこでMxプロモーターでCreを発現するトランスジェニックマウス(MxCreマウス)とCN2マウスを交配してダブルトランスジェニックマウス(CN2/MxCreマウス)を得て、このマウスにおけるHCV遺伝子の発現パターンを解析した。CN2/MxCreマウスではHCV遺伝子発現がみられるものの生下時より発現があるためHCV遺伝子産物に対して免疫学的に寛容状態にあり、HCV蛋白質特異的細胞障害活性も検出できず、肝臓に特異的な変化は観察できなかった。また、肝臓特異的なSAPプロモーターによりHCVコア蛋白質を肝臓に持続的に発現するマウスを作製した。このマウスでは生後しばらくするとコア蛋白質発現によると考えられる脂肪肝を発症した。HCVによる肝発癌にはウイルス感染と慢性炎症が関与していると考えられる。肝炎発症のエフェクターとしてHCV蛋白質特異的なCTLの誘導、ConAなどの薬物投与などを試みた。HCV遺伝子発現マウスの肝臓に肝炎が起きた場合の発癌に及ぼす影響を検討中である。

Research Products

• [Publications] Utsunomiya S., Yoshioka K., Wakita T., et al.: "TT virus infection in hemodialysis patients"Am J Gastroenterol. 94(12). 3567-3570 (1999)
• [Publications] Wakita T., Moradpour D., Tokushihge K., Wands JR: "Antiviral effects of antisens RNA on hepatitis C virus RNA translation and expression"J Med Virol.. 57(3). 217-222 (1999)
• [Publications] Shishido-Hara Y., Hara Y., Larson T., Yasui K., Nagashima K., Stoner GL: "Analysis of capsid formation of human polyomavirus JC (Tokyo-1 strain) by a eukaryotic expression system"J Virol. 74(4). 1840-1853 (2000)
• [Publications] An J, Kimura-Kuroda J., Hirabayashi Y., Yasui K.: "Development of a novel mouse model for dengue virus infection"Virology. 263(1). 70-77 (1999)
• [Publications] Isoyama T., Kamoshita N., Yasui K., Iwai A., Shiroki K., Toyoda H., et al.: "Lower concentration of La protein required for internal ribosome entry on hepatitis C virus RNA than on poliovirus RNA"J Gen Virol.. 80(9). 2319-2327 (1999)
• [Publications] Honda A., Arai Y., Hirota N., Sato T., Ikegaki J., Koizumi T., Hatano M., Kohara M., et al.: "Hepatitis C virus structural proteins induce liver cell injury in transgenic mice"J Med Virol.. 59(3). 281-289 (1999)
• [Publications] Sabile A., Perlemuter G., Bono F., Kohara K., Demaugre F., Kohara M., et al.: "Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII and its secretion is modulated by fibrates"Hepatology. 30(4). 1064-1076 (1999)
• [Publications] Abe A., Inoue K., Tanaka T., Kato J., Kajiyama N., Kawaguchi R., Tanaka S., Yoshiba M., Kohara M.: "Quantitation of hepatitis B virus genomic DNA by real-time detection PCR"J Clin Microbiol.. 37(9). 2899-2903 (1999)
• [Publications] Tanaka T., Hess G., Tanaka S., Kohara M.: "The significance of hepatitis G virus infection in patients with non-A to C hepatic diseases"Hepatogastroenterology. 46(27). 1870-1973 (1999)
• [Publications] Inoue K., Yoshiba M., Sekiyama K., Kohara M.: "Possible association between serum GB virus C RNA level and disease activity in fulminant hepatitis type G"J Hepatol.. 30(5). 801-806 (1999)
• [Publications] Hirota M., Satoh S., Asabe S., Kohara M., Tsukiyama-Kohara K., et al.: "Phosphorylation of nonstructural 5A protein of hepatitis C virus : HCV group-specific hyperphosphorylation"Virology. 257(1). 130-137 (1999)
• [Publications] Tanaka T., Hess G., Schlueter V., Zdunek D., Tanaka S., Kohara M.: "Correlation of interferon treatment response with GBV-C/HGV genomic RNA and anti-envelope 2 protein antibody"J Med Virol.. 57(4). 370-375 (1999)
• [Publications] Takeuchi T., Katsume A., Tanaka T., Abe A., Inoue K., Tsukiyama-Kohara K., Kawaguchi R., Tanaka S., Kohara M.: "Real-time detection system for quantification of hepatitis C virus genome"Gastroenterology. 116(3). 636-642 (1999)