1999 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素欠損による神経障害、痴呆発症機序の解明
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11670647
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
紙野 晃人 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (40307955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石橋 佳朋 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (00312067)
麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 助教授 (70167914)
太田 成男 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (00125832)
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| Keywords | アルツハイマー / アセトアルデヒド / 遺伝因子 / アポリポ蛋白E / 痴呆 / アルコール / アルデヒド / 危険因子 |
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| Research Abstract |
ミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)欠損のアルツハイマー型老年痴呆(発症年齢65歳以上)に対する関与を検討するため、患者群133名、非痴呆対照群285名についてゲノタイプを決定した。その結果、ALDH2^*2キャリヤーすなわちALDH2欠損者は患者群に有意に高頻度に認められ、相対危険率1.9(p=0.003)を得た。確認のため、患者447名、性年齢マッチング対照447名を対象として検討したところ、ALDH2欠損者は患者で48.1%、対照では37.4%であり、相対危険率1.6(p=0.001)、95%信頼限界1.19-2.03を得た。ALDH2^*2キャリヤーのアルツハイマー型老年痴呆に対する相対危険率は性差にかかわらず有意なリスクであり、多変量解析によりアポリポ蛋白E4対立遺伝子(APOE4)とは独立したリスクであり(p=0.002)、またAPOE4キャリヤーはALDH2^*2キャリヤーと協同的なリスクであることがあきらかとなった。一方、マウス脳cDNAライブラリーよりマウスALDH2cDNAをクローニングした。さらにPCRにてヒトALDH2^*2対立遺伝子に相当するコドン506:Glu(gaa)->Lys(aaa)となる変異を導入後pCAGGSに挿入し、ドミナントネガティブマウスALDH2cDNA発現ベクターを作成した。現在このベクターを用いてALDH2欠損トランスジェニックマウスを作成中である。さらにヒトALDH2cDNAもクローニングしており、現在ALDH2^*2対立遺伝子ALDH2発現ベクター及び正常ALDH2発現ベクターを作成中である。また、ALDH2^*2ヘテロ接合体の飲酒者ではALDH2^*2mRNAは全ALDH2mRNAの約20%に低下しており、飲酒によりALDH2mRNAの選択的発現誘導がみられることが示唆された.
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[Publications] Kamino K, et al.: "A family with late-onset Alzheimer's desease carrying Val91 Met mutation of apolipo-protein A-II gene suggests altered plasma lipid metabolism in Alzheimer's desease."Alzheimer's disease and related disorders: eitology pathogenesis and therapeutics, John Willy and Sons.. 501-506 (1999)
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[Publications] Tanimukai H, Tsujio I, Hashimoto R, Kudo T, Kamino K, Takeda M.: "Presenilin-2 mutation and polymorphism in Japanese Alzheimer desease patients."Clinica Chimica Acta. 283. 57-61 (1999)
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[Publications] 紙野晃人、太田成男: "ミトコンドリア障害"「脳の科学」『アルツハイマー病のすべて』、星和書店. 2000年 増刊号. 100-102 (2000)
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[Publications] 紙野晃人、太田成男: "アルツハイマー病とミトコンドリア機能"「カレントテラピー」、ライフメディコム. 第18巻4号. (2000)
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[Publications] 紙野晃人、太田成男: "ミトコンドリア機能障害をめぐって"「脳と神経」、医学書院. 3月号. (2000)
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[Publications] 紙野晃人: "アルツハイマー病の遺伝学・分子遺伝学"「細胞」、ニューサイエンス社. 4月号. (2000)
