ミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素欠損による神経障害、痴呆発症機序の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670647
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 紙野 晃人 金沢医科大学, 医学部, 講師 (40307955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 太田 成男 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (00125832)
• Keywords: ミトコンドリア / アルデヒド脱水素酵素 / アルツハイマー型老年痴呆 / アポリポ蛋白E / ドミナントネガティブマウス / 発育障害

Research Abstract

ミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)欠損型(ALDH2*2 対立遺伝子キャリヤー)はアルツハイマー型老年痴呆(発症年齢65歳以上)の遺伝的発症リスクであり、このリスクはアポリポ蛋白E-ε4対立遺伝子と協同的に作用することを我々は報告している。さらに多変量解析により、アポリポ蛋白E-ε4キャリヤーにおけるアルツハイマー型老年痴呆の発症は、アポリポ蛋白E-ε4ホモ接合体(p=0.0001)、ALDH2欠損型(p=0.0002)、女性であること(p=0.007)はいずれも有意なリスクであり、全発症リスクに対するこれらのリスクの発症効果は、それぞれ20%、14%、20%であると推定された。この結果、ALDH2欠損型がアポリポ蛋白E-ε4キャリヤーにおけるアルツハイマー型老年痴呆の早期診断に利用できる可能性が示唆された。一方、マウスALDH2cDNAにヒトALDH2*2対立遺伝子に相当するコドン506:Glu(gaa)->Lys(aaa)となる変異を導入後発現ベクターpCAGGSに挿入し、ドミナントネガティブマウスALDH2cDNA発現ベクターを作成した。このベクターをマウス胚へ導入し、トランスジェニックマウスの作成をおこなった。合計3回インジェクションを試み、合計70匹中3匹(雄1匹、雌2匹)のドミナントネガティブALDH2cDNA遺伝子導入マウスが得られた。F1の作成に関しては、雌では22中5交配で妊娠したが、各例の出産数は24匹と少なく、さらに授乳などの養育に問題があるため、F1はすべて死亡している。そのためホモ接合体は得られないが、雄の生殖機能は正常であり、ヘテロ接合体のみが得られている。また、遺伝子導入マウスは離乳期以降では有意に小さい(p<0.001)が、胎児期(19days)では逆に大きい傾向があった。

Research Products

• [Publications] Kamino K,Nagasaka K,Imagawa M,Yamamoto H,Yoneda H,Ueki A,Kitamura S,Namekata K,Miki T,Ohta S.: "Deficiency in mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases the risk for late-onset alzheimer's disease in the Japanese population."Biochemical Biophysical Research Communications. 273. 192-196 (2000)
• [Publications] Hatanaka Y,Kamino K, et al.: "Low density lipoprotein receptor-related protein gene polymorphisms and risk for late-onset Alzheimer's disease in a Japanese population."Clinical Genetics. 58. 319-323 (2000)
• [Publications] Matsubara M,Yamagata H,Kamino K,Kohara K,Kondo I,Miki T.: "Genetic association between Alzheimer disease and α-synuclein gene."Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 12. 106-109 (2000)
• [Publications] Kamino K,Ohta S.: "Mitochondrial enzymes and acetyl-CoA metabolism are related to neuronal aging."Neurochemical Research. 25. 984-984 (2000)
• [Publications] 紙野晃人: "ミトコンドリア酵素遺伝子多型とAD."日本痴呆学会誌(Dementia Japan). 14. 46-53 (2000)