1999 Fiscal Year Annual Research Report
心筋虚血時の細胞内Ca^<2+>代謝の異常に関する研究
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11670670
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐藤 洋 浜松医科大学, 医学部, 助手 (30293632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺田 肇 浜松医科大学, 医学部, 助手 (50252177)
林 秀晴 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50135258)
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| Keywords | 心筋収縮 / 虚血 / 再灌流障害 / カルシウムイオン / ミトコンドリア / 筋小胞体 / アシドージス / ジギタリス中毒 |
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| Research Abstract |
1.ジギタリス中毒、虚血/再灌流障害における細胞膜Na/Ca交換(NCX)を介するCa流入の関与
虚血心筋の再灌流障害において心筋細胞のCa過負荷が報告されており、Ca流入経路としてNCXが注目されている。NCXは、膜電位と細胞内外のNa勾配の変化によりCa排出、流入の両方向性に働く。我々は、最近開発されたCa流入モードの選択的阻害薬であるKB-R7943(KBR)が、(1)単離心筋細胞の正常収縮とジギタリス剤による細胞収縮,Ca transient(CaT)の上昇を抑制しないが、自動収縮能をきたした細胞での拡張期Ca濃度を低下し自動能を消失させる、(2)右室乳頭筋標本において、低酸素後の再酸素化時に発生する不整脈を予防し、収縮能を改善させる、という結果を得た。NCXを介するCa流入は正常収縮への関与は少ないが、Na負荷時のCa過負荷には重要であり、虚血/再灌流時の不整脈と細胞障害の原因となることが示された。
2.細胞内acidosisの細胞収縮、CaTへの影響
細胞内acidosis(AC)は虚血時の細胞障害の一因であり、収縮蛋白のCa感受性を低下させて収縮力を減弱する。我々は、ラット単離心室細胞を用い、AC初期には筋小胞体(SR)へのCa取り込み、細胞膜を介するCa排出はともに低下するが、SRへのCa取り込みはその後再活性化され、CaTの振幅を増加させて収縮力を回復させるとともに、再灌流時の急速なpH回復による細胞障害の一因となりうる、という結果を得た。
今後は、単離心筋細胞においてmitochondriaの酸化的リン酸化阻害/回復により虚血/再灌流モデルを作成し、Ca電流、CaT、SRのCa含量を測定するとともに、共焦点レーザー顕微鏡によるCa sparkの解析によりSRのCa放出チャンネル活性を評価する。また、虚血/再灌流障害に対するKBR、mitochondria保護薬(diazoxideなど)の可能性を探る予定である。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Hiroshi Satoh: "KB-R7943 block of Ca^<2+> influx via Na^+/Ca^<2+> exchange does not alter twiwches or glycoside inotropy but prevent Ca^<2+> overload in rat ventricular myocytes"Circulation. (in press). (2000)
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[Publications] 佐藤洋: "心筋細胞の興奮収縮連関におけるNa^+/Ca^<2+>交換機構を介するCa^<2+>流入の関与"心筋の構造と代謝. (in press). (1999)
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[Publications] Masaki Mukai: "Effect of a selective inhibitor of Na^+/Ca^<2+>exchange,KB-R7943,on reoxygenation-induced injury in guinea pig papillary muscle"Journal of Cardiovascular Pharmacology. (in press). (2000)
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[Publications] Takuro Nakamura: "A single model of myocardial reperfusion injury : chauges in intracellalar Na^+ a-d Ca^<2+> concentrations in guinea pig ventricular myocytes"Molecular and Cellular Biochemistry. 194. 147-157 (1999)
