心筋組織と血管壁におけるアドレノメデュリンの役割の解明と治療学的応用

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670695
• Research Institution: Miyazaki Medical College
• Principal Investigator: 加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780)
• Keywords: アドレノメデュリン / 細胞内Ca伝達系 / 心筋細胞 / 心筋肥大 / カルシトニン受容体様受容体 / 受容体活性調節蛋白 / 局所調節因子

Research Abstract

目的と方法:AM(アドレノメデュリン)は強力な降圧作用を有する生理活性ペプチドであり、我々はAMが局所調節因子として心筋細胞の肥大を抑制し心線維芽細胞の増殖を抑制することを報告した。一方、カルシトニン受容体様受容体(CRLR)と受容体活性調節蛋白(RAMPs)が共役してAM受容体として機能していることが報告された。本研究では、1.心筋細胞からのAM分泌におけるprotein kinase C(PKC)とCa-カルモジュリン系の関与、2.心筋細胞におけるCRLRとRAMPsの発現調節機序を検討した。結果:1.新生児ラット心筋細胞からのAM分泌は、アンジオテンシンII(AngII)、エンドセリン(ET-1)やウシ胎児血清などの液性因子により分泌が亢進した。また、AM分泌とpreproAM遺伝子発現は、フォルボルエステルやCaイオノフォアにより増加し、これらの増加はPKC阻害薬やCaチャンネル拮抗薬により抑制された。2.心筋細胞におけるRAMP-1とRAMP-3の遺伝子発現はAngIIにより増加し、これらの増加はAngIIタイプ1受容体(AT1)拮抗薬により抑制された。ET-1はCRLRとRAMP-3の遺伝子発現を増加させ、AngIIとET-1はともにAMに対する心筋細胞内cAMPの反応を増幅させた。結論:心筋細胞はAMの産生・分泌しており、AngII、ET-1、ウシ胎児血清などの心筋細胞を肥大させる因子は、AMとPAMPの分泌を亢進させた。心肥大促進因子はPKCやCa-カルモジュリン系を介して心筋を肥大させるが、これらの細胞内伝達系は同時にAM分泌を亢進させる。一方で、AngIIやET-1はAM受容体遺伝子の発現を調節しており、心筋細胞のAMに対するcAMP産生も変化させることが判明した。AngIIやET-1が心筋におけるオートクリン・パラクリン因子であることを考慮すると、AMとこれらの心肥大促進因子は、心筋局所において相互に作用を及ぼしている可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] TSURUDA, T., et al.: "Roles of protein kinase C and Ca2+-dependent signaling in angiotensin II-induced adrenomedullin production in rat cardiac myocytes"J. Hypertens.. 19. 757-763 (2001)
• [Publications] TSURUDA, T., et al.: "Secretion of proadrenomedullin N-terminal 20 peptide from cultured neonatal rat cardiac cells"Life Sci.. 69. 239-245 (2001)
• [Publications] MISHIMA, K., et al.: "Effects of endothelin on adrenomedullin secretion and expression of adrenomedullin receptors in rat cardiomyocytes"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 287. 264-269 (2001)