1999 Fiscal Year Annual Research Report
循環器疾患におけるアドレノメマデュリンの臨床応用を目指した基盤研究
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11670731
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
錦見 利雄 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80291946)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417)
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| Keywords | アドレノメデュリン / 心不全 / 心肥大 / 心筋細胞 / 肺高血圧 |
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| Research Abstract |
申請者らは循環器疾患におけるAM(アドレノメデュリン)の臨床応用を目標とした基礎研究および臨床研究を遂行し、以下の研究業績を挙げた。
1.心筋梗塞による心不全モデルを作成し、慢性期にAMを経静脈投与し、AMの投与効果について検討した。AMはsham群、心不全群において血圧、末梢血管低抗、右室収縮期圧を有意に低下、心拍出量を増加させ、腎血流量、尿量、尿中Na排泄量を有意に増加させた。
2.腹部大動脈結紮による心肥大モデルを作成し、心臓のAM組織濃度、mRNAの経時的変化、ACE阻害薬やAMの慢性投与効果について検討した。左心室の組織AM濃度は左室重量とともに経時的に増加し、両者の間には正相関を認めた。AM mRNAは1日後のみ有意に増加した。ACE阻害薬は左心室組織AM濃度と左室重量を有意に抑制し、外因性AM投与も左室重量を有意に抑制した。
3.モノクロタリンによる肺高血圧モデル(圧負荷)と大動脈-下大静脈シャントモデル(容量負荷)を作成し、経時的に心臓AMの組織濃度、mRNAと他の分子マーカーを測定した。肺高血圧モデル、大動脈-下大静脈シャントモデルの両者において心室AM濃度は心室重量とともに増加した。一方AMmRNAは容量負荷でのみ有意に増加していた。β-MHC、α-actinなどの分子マーカーよりも心室AM濃度は鋭敏な変化を認めた。
4.心筋細胞、繊維芽細胞におけるAMの肥大や増殖に対する直接作用について検討した。心筋細胞においてAMはエンドセリン1で刺激時に有意に肥大促進作用を認めた。心室線維芽細胞においてはその増殖およびコラーゲン産生に対して抑制効果を認めた。
5.ヒト心不全例においてAMを経静脈的投与し、AMの効果について検討した。ヒト心不全において経静脈的AM投与は、血行動態、腎機能、内分泌機能を有意に改善した。
AMは心不全の病態に深く関与していると考えられ、経静脈的AM投与は心不全治療薬となる可能性が、心組織AMは不全心における生化学マーカーとなる可能性が示唆された。
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[Publications] Nagaya N: "Cardiovascular and renal effects of adrenomedullin in rats with heart failure"Am J Physiol. 276. R213-R218 (1999)
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[Publications] Morimoto A: "Ventricular adrenomedullin levels correlate with the extent of cardiac hypertrophy in rats"Hypertension. 33. 1146-1152 (1999)
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[Publications] Yoshihara F: "Ventricular adrenomedullin concentration is a sensitive biochemical marker for volume and pressure overload in rats"Am J Physiol. 276. H633-H642 (2000)
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[Publications] Horio T: "Effects of adrenomedullin on cultured rat cardiac myocytes and fibroblasts"Eur J Pharmacol. 382. 1-9 (1999)
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[Publications] Nagaya N: "Hemodynamic,renal.and hormonal effects of adrenomedullini infusion in patients with congestive heart failure"Circulation. 101. 498-503 (2000)
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[Publications] Nagaya N: "Cardiac adrenomedullin gene expression and peptide accumulation atter acute myocardial infarction in rats"Am J Physiol. (in press).
