睡眠障害における過眠症の脳内機構を検証するための覚醒調節機構の基礎的研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670934
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 本多 和樹 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助手 (70173656)
• Keywords: オレキシン / ナルコレプシー / ノンレム睡眠 / レム睡眠 / 覚醒維持機構 / ドーパミン

Research Abstract

過眠症における脳内覚醒維持機構について基礎的研究を進めている。ヒト過眠症の動物モデルであるイヌ・ナルコレプシーを用いた研究では脳内ドーパミン・システムが覚醒維持に重要であると報告されているが,1999年にイヌ・ナルコレプシーにおいて食欲調節神経ペプチドであるオレキシンの受容体2型の遺伝子欠損が報告された。オレキシン含有ニューロンは視床下部外側部に集中し,ドーパミンの起始核である中脳被蓋野に強い投射があるが,オレキシンは行動の増加と中脳被蓋野細胞活動を上昇させることから、オレキシン・システムのドーパミン調節系修飾作用が示唆され,過眠症における脳内覚醒維持機構にオレキシンの役割が重要となってきた。そこで今年度はオレキシンあるいはドーパミン受容体作動薬(Quinpirole,7-OH-DPAT)の覚醒あるいは睡眠促進作用を検証するために,第三脳室内連続注入法を用い,覚醒,ノンレム睡眠,レム睡眠の各睡眠パラメータ及ぼす効果について解析した。オレキシンA(0.1,1,5,10nmol),B(1,5,10,40nmol)を50μlの生理食塩液に溶かし,明期(08.00-20.00)の11.00-16.00に5時間持続して被験動物に投与した。オレキシンA,Bともにノンレム睡眠およびレム睡眠抑制効果を示し,同一の用量で比較するとオレキシンAの方がBより強い覚醒効果を有することが判明した。Quinpiroleおよび7-OH-DPATは今回使用した用量(100nmol)ではほとんど睡眠に影響がなかった。オレキシン含有ニューロンは脳内に広く分布し,ドーパミン調節系以外に睡眠-覚醒調節に重要とされる青班核,背側縫線核および結節乳頭核にも強い神経投射があることから,脳内覚醒維持機構におけるこれらの部位との関連について今後さらに詳細な研究が必要である。

Research Products

• [Publications] Honda K,Riehl J,Mignot E,Nishino S: "Dopamin D3 agonists into the substantia nigra aggravate cataplexy but do not modify sleep"NeuroReport. 10. 3717-3724 (1999)
• [Publications] Kanbayasi T,Honda K,Kodama T,Mignot E,Nishino S: "Implication of dopaminergic mechanisms in the wake-promoting effects of amphetamine : a study of D-and L-derivatevies in canine narcolepsy"Neuroscience. 99. 651-659 (2000)
• [Publications] 大倉睦美,藤木通弘,小津真理子,神林崇,本多和樹,西野精治: "ナルコレプシーの臨床,病態生理,およびモデル動物での疾患遺伝子-ヒポクレチン(オレキシン)の関与-"神経研究の進歩. 45. 131-161 (2001)
• [Publications] Honda K,Akanmu M,Mochizuki T,Inoue S: "Orexin promotes wakefulness in the freely behaving rats"Sleep. 24(inpress). (2001)