複数の神経伝達物質遊離作用を指標にした抗精神病薬の分類に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670949
• Research Institution: KYUSHU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 黒木 俊秀 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (60215093)
• Keywords: 精神分裂病 / 非定型抗精神病薬 / セロトニン(5-HT)_<2A>受容体 / 前頭前野皮質 / グルタミン酸 / ドーパン / アセチルコリン / 脳内微小透析法

Research Abstract

1、前年度までの研究において確立した脳内微小透析法によるラット内側前頭前野における細胞外グルタミン酸(Glu)レベルのリアルタイム・モニタリング法を用いて、各種非定型抗精神病薬の細胞外Gluレベルに対する影響を調べた。非定型抗精神病薬クロザピン、オランザピン、およびリスペリドンは、少なくとも1ヶの用量において、高濃度K^+誘発性細胞外Gluレベルを抑制したが、定型抗精神病薬であるハロペリドールはいずれの用量でも効果がみられなかった。セロトニン(5-HT)_<2A/2C>受容体アンタゴニスト、リタンセリンは、高濃度K^+誘発性細胞外Gluレベルに影響を与えなかったが、ムスカリン型アセチルコリン(mAch)受容体アンタゴニスト、スコポラミンは抑制した。以上の結果から、非定型抗精神病薬の急性投与は内側前頭前野Gluニューロン活動を抑制するが、その機序には5-HT_<2A>受容体よりもむしろmAch受容体遮断作用が関与している可能性が示唆された。
2、これまで得られた実験結果と他の研究者らの報告を併せて検討してみると、クロザピン、リスペリドン、オランザピンの急性投与は、ラット前頭前野において細胞外ドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NE)、およびAchレベルを増加させる。細胞外Gluレベルはむしろ低下させるが、用量によって異なる。細胞外5-HTレベルに対しては、リスペリドンのみがこれを増加した。以上の効果は、ハロペリドールではいずれの用量においても認められない。従って、前頭前野における神経伝達物質遊離作用を指標にすると、抗精神病薬は(1)前頭前野優位にDA, NE, Achを増加させる薬物(クロザピン型)(2)前頭前野と皮質下の部位(側坐核、線状体)を同等に増加させる薬物(リスペリドン型)(3)皮質下優位に増加させる薬物(ハロペリドール型)に分類される。臨床的には、前2者が非定型抗精神病薬に該当するが、(2)は高用量においては非定型的な特性が失われてしまう傾向にある。

Research Products

• [Publications] Kajihata, T. et al.: "Effects of phencyclidine and DOI on high K^+-evoked extracellular glutamate levels and the immediate early gene arc expression in rat prefrontal cortex"Monitoring Molecules in Neuroscience 2001. 9. 401-402 (2001)
• [Publications] 黒木俊秀ほか: "前頭前野皮質グルタミン酸ニューロン系を標的とする否定形抗精神病薬の薬理研究ーフェンサイクリジンによる最初期遺伝子arc誘導に対する非定型抗精神病薬の抑制作用の機序ー"精神薬療研究年報. 33. 55-61 (2001)
• [Publications] 黒木俊秀, 田代信維: "第2世代抗精神病薬の臨床と薬理"福岡医誌. 92. 365-369 (2001)
• [Publications] 黒木俊秀: "非定型抗精神病薬の作用機序における前頭前野皮質グルタミン酸系-セロトニン系機能連関の解明"精神薬療研究年報. 34(印刷中). (2002)