転写因子(AP-1遺伝子群とBCL6遺伝子群)による造血制御

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670978
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 岡田 誠治 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50282455)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20208523) ; 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20134364)
• Keywords: 造血幹細胞 / c-fos / BCL6 / 転写因子

Research Abstract

1.c-fosによる血球分化制御
1)単球系分化におけるc-fosの役割
ストロマ細胞株OP-9との共培養系においてMx c-fosマウスから分離した骨髄細胞を、IFN添加によりc-fosを持続的に誘導したところ、単球系への分化が認められた。また、マウス骨髄性白血病株M1にc-fosを遺伝子導入したところ、単球からマクロファージへの分化が促進された。以上の結果から、c-fosは骨髄前駆細胞から顆粒球系と単球系への分化の振り分けに関与していることが示唆され、現在その機序を解析中である。
2)マクロファージの機能発現におけるc-fosの役割
マクロファージは恒常的にc-fosを発現しているが、IFN-_γとLPSで刺激するとc-fosが強発現した後に一過性に消失し、元のレベルに戻った。誘導型Nitric oxide合成酵素(iNOS)mRNAは、c-fosの消失後に出現した。Mx-c-fosマウスのマクロファージを用いて、c-fosを持続発現させたところiNOSの発現は抑制された。ルシフェラーゼ法によるiNOSのプロモーター解析により、c-fosがNF-IL-6と結合してその作用を抑制することによりiNOSの発現を抑制することが判明した。
2.BCL6による血球分化制御
レトロウィルスを用いて、造血幹細胞にBCL6を強発現させ、放射線照射したScidマウスに移植したところ、B細胞への分化がPro B細胞の段階で阻害されていた。In vitro培養系でも同様の結果が得られたが、T細胞・骨髄系細胞への分化異常は認められなかった。一方、BCL6欠損マウスの造血幹細胞のB細胞への分化は正常であった。また、Pro B細胞ではBCL6の発現は弱く、Pro B細胞株においては、BCL6の強制発現によりアポトーシスに陥った。以上の結果から、BCL6はB細胞の初期分化を制御していることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Okada S et al.: "Impairment of B lymphopoiesis in precocious aging (klotho) mice."International Immunology. 12(6). 861-871 (2000)
• [Publications] Lakics V et al.: "Inhibition of LPS-induced cytokines by bcl-xL in a murine macrophage cell line."The Journal of Immunology. 165(5). 2729-2737 (2000)
• [Publications] Shimizu C et al.: "Progression of T cell lineage restriction in the earliest subpopulation of murine adult thymus visualized by the expression of lck proximal promoter activity."International Immunology. 13(1). 95-103 (2001)
• [Publications] Kojima S et al.: "Testicular germ cell apoptosis in Bcl6-deficient mice."Developement. 128(1). 57-65 (2001)