エリスロポエチン受容体からのJak2とLynとを介した細胞内シグナル伝達機構の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670984
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
• Keywords: エリスロポエチン / Jak2 / Lyn / シグナル伝達

Research Abstract

赤芽球系造血細胞の増殖と分化を調節するエリスロポエチン(Epo)の受容体は,JAK2やLyn等のチロシンキナーゼの活性化を介してSTAT5の活性化をもたらす以外に、アダプター蛋白CrkLおよびCrkLと結合するRasファミリーのGEFであるC3Gとを介して、Ras/MAPキナーゼ経路の活性化とともに、β1インテグリンを介して造血細胞の細胞接着の亢進をもたらすことを、私達はこれまでに示してきた。今回の研究では、C3Gにより活性化される事が知られているRasファミリーのRap1に関して検討を行い、EpoやIL-3の刺激によりRap1が造血細胞内で一過性に活性化されることを見出した。サイトカインによるRap1の活性化は、CrkLやC3Gを誘導的に過剰発現することで増強され、これらの因子がサイトカイン受容体によるRap1活性化に関与していることが示唆された。また、Rap1はTPAやCa ionophoreによっても活性化され、一方PLCγの阻害剤により抑制されたことより、サイトカインによるPLCγの活性化も2次メッセンジャーを介してRap1の活性化に関与していることが示唆された。また、Rap1の活性化はβ1インテグリンを介した造血細胞の細胞接着と相関し、活性化型Rap1の発現によりβ1の活性化が認められた。以上の結果より、EpoやIL-3受容体はCrkL/C3GやPLCγを介してRap1を活性化することにより、β1インテグリンを介した細胞接着を誘導することが明らかにされた(Arai,A. et al.,J Biol Chem, inpress)。

Research Products

• [Publications] Arai A,Nosaka Y,Kanada E,Yamamoto K,Miyasaka N,Miura O: "Rap1 is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in regulation of {beta} 1 integrin-mediated hematopoietic cell adhesion."J Biol Chem. 276(in press). (2001)
• [Publications] Osamu Miura: "Involvement of the CrkL/C3G complex and Rap1 in signaling from the erythropoietin receptor in Molecular Target for Hematological Malignancies and Cancer."Kyushu University Press. 9 (2000)