KITレセプターチロシンキナーゼの活性化変異における腫瘍化シグナル伝達機構

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670998
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 池田 弘和 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10311755)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北山 等 大阪大学, 医学系研究科, 助手 ; 松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294083) ; 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• Keywords: レセプターチロシンキナーゼ / KIT / 活性化変異 / naturalkiller / T-cellリンパ腫 / 分子標的

Research Abstract

我々は、幹細胞因子(Stem Cell Factor:SCF)受容体であるKITレセプターチロシンキナーゼに恒常的活性化突然変異が存在することを見い出した。これらの活性化変異はKIT遺伝子の膜直下領域(KITG559)およびキナーゼ領域(KITV814)に存在し、正常型KITとは生物作用が異なり腫瘍原性を持っている。
KITの恒常的活性化変異は,現在までに血液疾患の骨髄異形成症候群,マスト細胞腫瘍また消化器系のカハール細胞由来消化管ストローマ腫瘍などで報告されている.そこで,他のKIT陽性の造血器腫瘍であるsinonasal natural killer/T-cellリンパ腫について,本国および中国の症例の病理標本よりDNAを抽出し,SSCPを用いて変異の有無を検索した.合計23例中12例にKITのexon11あるいはexon17に点突然変異が検出され,特にexon17ではコドン825のValがAlaに置換する変異が高率に認められた.このVal825Ala変異KITレセプターのリガンド非依存性活性化能について検討したが,in vitroでは恒常的活性化能はほとんど認められなかった.しかし,恒常的活性化以外にも,基質特異性の変化などにより増殖優位性を獲得する可能性があり,さらに検討中である.また昨年度の研究から,活性化変異型KITによる腫瘍化シグナルは特にras-MAPK系に強く依存するなど,正常型とは異なることが示された.そこで本年度は,活性化変異KITを分子標的に選択的阻害作用を持つ薬剤を検索した.一群の合成チロシンキナーゼ阻害剤であるtyrophostinについて,野生型および変異型KIT導入細胞におけるKITの活性,増殖阻害能,アポトーシス誘導能等に与える影響について検討したところ,tyrophostin AG1296は野生型やkinnase領域変異に比べ膜直下領域活性化変異をより低濃度で阻害し,より有効にアポトーシスを誘導することが確認された.

Research Products

• [Publications] Hongyo T., et al.: "Specific c-kit mutations in sinonasal natural killer/t-cell lymphoma in China and Japan."Cancer Res.. 60(9). 2345-2347 (2000)
• [Publications] Daino,H., et al.: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involve-ment of STAT3 degradation by proteasome pathway in interleukin 6-dependent hematopoietic cells."Blood. 95(8). 2577-2585 (2000)