1999 Fiscal Year Annual Research Report

ヒ素化合物による白血病細胞のアポトーシス・分化誘導の分子制御機構とその臨床応用

Research Project

Project/Area Number	11671015
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	木崎昌弘慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20161432)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	池田康夫慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00110883) 福地由美慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40250237)
Keywords	ヒ素 / 白血病 / 細胞分化 / アポトーシス / 細胞周期 / SCIDマウス / Bcl-2 / Bax
Research Abstract	ヒ素化合物は中国において急性前骨髄球性白血病の治療に用いられ,アポトーシス誘導を介して寛解誘導をもたらすことが知られ注目されている。しかしながら,その作用機構の解明やマウスを用いたin vivoレベルでの基礎的研究は遅れている。そこで,今年度はわれわれの樹立したレチノイン酸耐性急性前骨髄球性白血病細胞株UF-1および感受性細胞株NB4へのヒ素化合物の効果をin vitroおよびin vivoにて検討した。ヒ素化合物はNB4,UF-1細胞ともに,それらの増殖を細胞周期G1期に停止させることで抑制し,その後アポトーシスを誘導した。興味深いことに,ヒ素化合物はNB4細胞ではBcl-2の発現を低下させるのに対し,UF-1ではBaxの発現を増加させることでアポトーシスを誘導した。また,ヒ素化合物は急性前骨髄球性白血病に特異的なPML/RARαキメラ蛋白を分解しすることで,細胞増殖を抑制しアポトーシスを誘導するものと考えられた。次いでヒトGM-CSF産生トランスジェニックSCIDマウスを樹立し,UF-1細胞を移植した急性前骨髄球性白血病モデルマウスを作製し,ヒ素化合物のin vivoでの効果を検討した。ヒ素化合物はin vitroにおいては急性前骨髄球性白血病のアポトーシス誘導のみであったが,in vivoにおいてはアポトーシス誘導の他に,マウスによっては細胞分化が誘導されたものも存在した。次年度はin vivoにおけるこのアポトーシスあるいは分化誘導機構の相違について分子レベルで解析する予定である。ヒ素化合物が投与されたマウスはいずれも有害な障害を認めず,また剖検によっても明らかな臓器障害は認められなかった。これらの結果は,ヒ素化合物が急性前骨髄球性白血病患者に安全に投与できることを示唆しており,臨床応用に向けた研究を併せて進める予定である。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Kinjo K., et al.: "Arsemic Trioxide(AS_2O_3)-induced apoptosis and differentiation in retinoic acid-resistant APL model in hGM-CSF-producing transgenic SCID mice"Leukemia. (in press). (2000)
[Publications] Yoshinari,M. et al.: "G-CSF induces apoptosis of a human ocute promyeclocytic leukemia all line,UF-1;Possible involvement of Stat 3 activation and altered Bax protein"Tohoku J Exp. Med.. 189. 71-82 (1999)
[Publications] Kizaki M. et al.: "A novel retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia model in vitro and in vivo"Int.J.Mol.Med.. 4. 359-364 (1999)
[Publications] Fukuchi Y. et al.: "Human AML-ascites model:Establishment in hGM-CSF and hIL-3 transgenic SCID mice"Ann. Hematol.. 78. 223-231 (1999)
[Publications] Muto A. et al.: "1.25-dihydroxy vitamin D_3 induces differentiation of retinoic acid-resistant APL all line(UF-1) associated with expression of P21 and P27"Blood. 93. 2225-2233 (1999)
[Publications] Matsushita A. et al.: "Induction of apoptosis in myeloid leukemic cells by ribozymes targeted against AML1/MTG8"Br.J.Cancer. 79. 1325-1333 (1999)
[Publications] Kizaki M: "Ribozymes technology and applications"Krapp G and Gauer R (in press). (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

ヒ素化合物による白血病細胞のアポトーシス・分化誘導の分子制御機構とその臨床応用

Principal Investigator

木崎 昌弘 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20161432)

Research Products

[Publications] Kinjo K., et al.: "Arsemic Trioxide(AS_2O_3)-induced apoptosis and differentiation in retinoic acid-resistant APL model in hGM-CSF-producing transgenic SCID mice"Leukemia. (in press). (2000)

[Publications] Yoshinari,M. et al.: "G-CSF induces apoptosis of a human ocute promyeclocytic leukemia all line,UF-1;Possible involvement of Stat 3 activation and altered Bax protein"Tohoku J Exp. Med.. 189. 71-82 (1999)

[Publications] Kizaki M. et al.: "A novel retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia model in vitro and in vivo"Int.J.Mol.Med.. 4. 359-364 (1999)

[Publications] Fukuchi Y. et al.: "Human AML-ascites model:Establishment in hGM-CSF and hIL-3 transgenic SCID mice"Ann. Hematol.. 78. 223-231 (1999)

[Publications] Muto A. et al.: "1.25-dihydroxy vitamin D_3 induces differentiation of retinoic acid-resistant APL all line(UF-1) associated with expression of P21 and P27"Blood. 93. 2225-2233 (1999)

[Publications] Matsushita A. et al.: "Induction of apoptosis in myeloid leukemic cells by ribozymes targeted against AML1/MTG8"Br.J.Cancer. 79. 1325-1333 (1999)

[Publications] Kizaki M: "Ribozymes technology and applications"Krapp G and Gauer R (in press). (2000)

木崎昌弘慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20161432)