進行性腎障害における血小板活性化因子(PAF)の役割の分子細胞生物学的検討

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671029
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 中尾 彰秀 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (10159056)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野入 英世 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (00301820)
• Keywords: 進行性腎障害 / 細胞浸潤 / chemotaxis / LTB_4 / LTA_4 hydrolase / 虚血再灌流障害

Research Abstract

PAFと同様、脂質メディエーターの一種であるロイコトリエンB4は血球細胞の遊走、白血球の脱顆粒、血管内皮への接着などの生物作用を有している。一方、腎疾患の進行因子として、糸球体高血圧説はよく知られているが、最近の報告では細胞浸潤を抑制することによって腎機能の悪化を抑制されることが明らかになっている。従って、炎症細胞を始めとする種々の細胞の炎症の場への走化因子であるロイコトリエンB4と腎障害の関連を検討した。
先ず、ロイコトリエンB4は最終的にロイコトリエンA4ハイドロレースという酵素産生されるが、この酵素の腎内での存在、分布をRT-PCR、Western blotting、免疫組織化学を用いて検討した。その結果、本酵素は腎内にほぼ一様に存在し、糸球体のみならず、尿細管もアラキドン酸とカルシウムイオノフォアとの共刺激によりロイコトリエンB4を産生することを明らかにした(Kdny Int1999)。また、この酵素は腎臓のみならず心臓にも豊富に存在し、アンギオテンシン等による高血圧モデルで発現が増強することが確認された(FEBS lett1999)。また、ラットのロイコトリエンB4受容体のクローニングにも成功した(Biochem Biophys Res Commun)。さらに、急性腎不全モデルである、腎虚血再灌流においても、ロイコトリエンB4受容体を組み込んだCHO細胞を用いて、ロイコトリエンB4によって好中球、マクロファージが浸潤し、腎機能の悪化がもたらされ、ロイコトリエンB4受容体拮抗剤によってこの悪化が軽減されることを明らかにした(Pro Natl Acad Sci USA2000)。

Research Products

• [Publications] Nakao A 他: "Ubiguitoas localization of leukotriene A_4 hydrolase in rat nephron"Kidney Int.. 55(1). 100-108 (1999)
• [Publications] Toda A 他: "Cloning and characterization of rat leukotriene B_4 receptor"Biochem Biophys Res Commun. 262(3). 806-812 (1999)
• [Publications] Ishizaka N 他: "Increased leukotriene A_4 hydrolase expression in the heart of angioteasin II-induced hypertensive rat"FEBS lett. 463(1-2). 155-159 (1999)
• [Publications] Noiri E 他: "An in vivo approach showing the chemotactic activity of leukotriene B_4 in acute renal ischemic-reperfasion injury"Proc Natl Acad Sci USA. 97(2). 823-828 (2000)