腎障害におけるアナフィラトキシン、C3a,C5aの役割の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671033
• Research Institution: NAGOYA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 松尾 清一 名古屋大学, 医学部, 講師 (70190410)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西川 和裕 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30301625) ; 水野 正司 名古屋大学, 医学部, 助手 (20303638)
• Keywords: 腎障害 / アナフィラトキシン / アナフィラトキシンレセプター / C5a / C3a / 血栓形成 / カルボキシペプチダーゼ / トロンボモデュリン

Research Abstract

平成12年度の研究期間に腎障害におけるアナフィラトキシン、C3a,C5aの役割を解明するために下記の研究実績をあげた。(1)腎障害時におけるアナフィラトキシンレセプターの発現に関しては、ヒト腎生検組織を用いてC3aレセプター、及びC5aレセプターの発現を免疫組織学的に検討した。その結果、ループス腎炎において特に糸球体に発現が有意に増加することを認め、臨床的に重要なこのタイプの腎炎におけるアナフィラトキシンの関与が強く示唆された。(2)ラット実験腎炎を用いた研究では、C5aレセプターを特異的にブロックするペプチドならびにC3レベルで補体の活性化を抑制する可溶性I型補体レセプター(sCR1)を用いて研究を行い、少なくともLPS(グラム陰性桿菌菌体成分)と抗基底膜抗体で惹起されるラット実験腎炎においてはMACよりもC5aが重要であることが明らかになった。(3)さらに我々は最近臨床応用が間近に迫っている可溶型ヒトトロンボモデュリンを用いて同じモデルで著明な抗腎炎効果を認めたが、その際、トロンビン・トロンボモデュリン複合体により活性化さされるアルギニン特異的カルボキシペプチダーゼ(CPR)がアナフィラトキシンを不活性化することが重要であることを証明した。このモデルはヒトではグッドパスチャー症候群や血栓性微少血管症の良いモデルとされており、今後、臨床応用に向けた取り組みが期待される。(4)さらに、我々はこの成果を将来の臨床応用に行かすべくラット腎炎における治療実験を推進する目的でラットCPRのクローニングを試みて成功した。以上の研究実績から、重篤な病態を示す血栓形成性糸球体腎炎におけるアナフィラトキシンの役割が明らかになった。

Research Products

• [Publications] Mizuno M,Nishikawa K,Okada N,Matso S,Ito K,Okada H: "Inhibition of a membrane complement regulatory protein by a monocional antibody induces acute lethal shock in rats promed with lipoplysaccharide."Journal of Immunology. 162. 5477-5482 (1999)
• [Publications] Kato T,Akatsu H,Sato T,Matsuo S, et al.: "Molecular cloning and partial characterization of rat procarboxypeptidase R and carboxypeptidase N."Microbiology and Immunology. 44. 719-728 (2000)
• [Publications] MIzuno M,Nishikawa K,Morgan BP,Matsuo S: "Comparison of the suppressive effects of soluble CR1 and C5a receptor antagonist in acute arthritis induced by anti-rat CD59 antibody."Clinical and Experimental Immunology. 119. 366-375 (2000)
• [Publications] Morita Y,Ikeguchi H,Nakamura J,Hotta N,Yuzawa Y,Matsuo S: "Complement activation products in the urine from proteinuric patients."Journal of The American Society of Nephrology. 11. 700-707 (2000)
• [Publications] Wakayama H,Hasegawa Y,Kawabe T,Matsuo S, et al.: "Abolition of anti-glomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis in FcRg-deficient mice."European Journal of Immunology. 30. 1182-1190 (2000)
• [Publications] Watanabe M,Morita Y,Mizuno M,Nishikawa K,Matsuo S, et al.: "CD59 protects kidneys from complement mediated innjury in collaboration with Crry in rats."Kidney International. 58. 1569-1579 (2000)
• [Publications] 松尾清一,森田良樹,水野正司: "分担執筆Annual Review腎臓1999不全進行と補体"メディカルビュー社. 263 (1999)