細胞・基質間相互作用による骨代謝の調節機構と老人性骨粗鬆症におけるその異常の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671081
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 竹内 靖博 東京大学, 医学部・附属病院分院, 助手 (50202164)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福本 誠二 東京大学, 医学部・附属病院分院, 講師 (30202287)
• Keywords: コラーゲン / 骨芽細胞 / インテグリン / DDR / FAK / BMP / Smad / ERK

Research Abstract

1.基質コラーゲンへの接着による骨芽細胞の分化形質の発現機序の解明:
チロシンキナーゼ活性を持つコラーゲン受容体DDRの下流の情報伝達系の解明に、各々の情報伝達分子の活性化や蛋白-蛋白結合を免疫学的に検討する手法を用いて解析したところ、コラーゲン刺激下でDDR2はFAKおよびPI3キナーゼと複合体を形成しそれらのリン酸化を促進することが明らかとなった。また、キナーゼ領域を欠失したDDR2遺伝子を導入することにより、コラーゲン刺激による内因性DDR2のチロシンリン酸化が促進されることから、DDR2細胞外領域はコラーゲンと結合することによりDDR2のクラスター形成を促すことが示唆された。これは、骨芽細胞におけるDDR2の機能を明らかにすることにつながる新たな知見である。
2.細胞・基質間相互作用と骨芽細胞分化誘導因子との関連の解明:
骨芽細胞の分化には、基質I型コラーゲンと細胞膜α2β1インテグリンとの結合によるFAK-ERK系の活性化およびBMP-Smadシグナルの活性化が重要である。これら2つのシグナル伝達系のクロストークを検討した結果、FAKシグナル欠損状態ではSmadの核移行は阻害されないものの、Smad依存性の標的遺伝子の転写が抑制されることが明らかとなった。また、FAKの下流シグナルとしてRas-MEK1-ERKが直接にSmad依存性の転写に関与することが示された。これらの成績は、基質コラーゲン由来のシグナルが骨芽細胞の分化と機能獲得に必須であることの機序の解明につながるものである。

Research Products

• [Publications] Hoshi,K. et al.: "The primary calcification in bones follows removal of decorin and fusion of collagen fibrils."J Bone Miner Res. 14(2). 273-280 (1999)
• [Publications] Suzawa M, et al.: "Extracellular matrix-associated bone morphogenetic proteins are essential for differentiation of murine osteoblastic cells in vitro."Endocrinology. 140(5). 2125-2133 (1999)
• [Publications] Chikatsu N, et al.: "A novel homogenous inactivating mutation of calcium-sensing receptor in a patient with adult primary hyperparathyroidism"Clin Endocrinol. 50(4). 537-543 (1999)
• [Publications] Fukumoto,S. et al.: "Diagnostic utility of magnetic resonance imaging skeletal survey in a patient with oncogenic osteomalacia."Bone. 25(3). 375-377 (1999)
• [Publications] Okazaki,R, et al.: "Thiazolidinediones inhibit osteoclast-like cell formation and bone resorption in vitro."Endocrinology. 140(11). 5060-5065 (1999)
• [Publications] Okazaki,R, et al.: "Short-term treatment with troglitazone decreases bone turnover in patients with type2 diabetes mellitus."Endocrine J. 46(6). 795-801 (1999)
• [Publications] Chikatsu,N., et al.: "Interactions between cancer and bone marrow cells induce osteoclast differentiation factor expression and osteoclast-like cell formation in vitro."Biochem Biophys Res Commun. 267(2). 632-637 (2000)
• [Publications] Chikatsu,N., et al.: "Cloning and characterization of two promoters for human calcium-sensing receptor (CaSR) and changes of CaSR expression in parathyroid adenomas."J Biol Chem. 275(11). 7553-7557 (2000)
• [Publications] Takeuchi,Y, et al.: "Vitamin K2 inhibits adipogenesis, osteoclastogenesis and ODF/RANK ligand expression in murine bone marrow cell cultures."Bone. 27(6). 769-776 (2000)
• [Publications] Watanabe,S. et al.: "Effects of one year treatment with statins on bone"Am J Med. (In press). (2001)