カルシウム感知受容体を介する情報伝達系に関する研究-カルシウム代謝異常症におけるカルシウム感知受容体異常の解明-

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671082
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 福本 誠二 東京大学, 医学部・附属病院・分院, 講師 (30202287)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹内 靖博 東京大学, 医学部・附属病院・分院, 助手 (50202164)
• Keywords: カルシウム感知受容体 / クローニング / 原発性副甲状腺機能亢進症

Research Abstract

副甲状腺Ca感知受容体(calcium-sensing receptor:CaSR)は、PTH分泌調節に必須の受容体としてクローニングされた。その後CaSR遺伝子の不活性型変異により家族性低Ca尿性高Ca血症や新生児重度副甲状腺機能亢進症が、逆に活性型変異により常染色体優性低Ca血症が惹起されることが明らかにされた。さらに副甲状腺機能亢進症や特発性副甲状腺機能低下症においても、それぞれCaSR発現の低下やCaSRに対する抗体の存在が報告されている。しかし変異CaSRの機能とそれによりもたらされる病態の関連、CaSRの発現調節機構など未解決の問題が多く残されている。我々は、CaSRの新たな不活性型変異、活性型変異を同定するとともに、不活性型変異のホモ接合体では変異受容体機能により高Ca血症の重症度が決定されることを明らかにした。さらにヒトゲノムライブラリーをスクリーニングすることにより、ヒトCaSR遺伝子プロモーター領域のクローニングを試みた。その結果、ヒトCaSRは少なくとも二つのプロモーターと5'非翻訳エクソンを有すること、原発性副甲状腺機能亢進症惹起副甲状腺線では、このうちの一つのプロモーターによって産生されるCaSR mRNA発現の低下が認められることが明らかとなった。CaSR遺伝子が複数のプロモーターを有することは、これらのプロモーター活性が組織特異的、あるいは因子特異的に調節される可能性を示している。今後新たなCaSRの変異の検索と共に、CaSRプロモーター活性の調節機序の検討が必要である。

Research Products

• [Publications] Chikatsu N it al.: "Cloning and characterization of two promoters for human calcium-sensing receptor(CaSR) and changes of CaSR expression in parathyroid adenomas"J Biol Chem. (in press). (2000)
• [Publications] Okazaki R et al.: "A novel activating mutation in calcium-sensing receptor gene associated with a family of autosomal dominant hypocalcemia"J Clin Endocrinol Metab. 84・1. 363-366 (1999)
• [Publications] Chikatsu N et al.: "An adult patient with sever hypercalcemia and hypocalciuria due to a novel homozygous inactivating mutation of calcium-sensing receptor"Clin Endocrinol. 50・4. 537-543 (1999)
• [Publications] Fukumoto S et al.: "Diagnostic utility of magnetic resonance imaging skeletal survey in a patient with oncogenic osteomalacia -A case report-"Bone. 25・3. 375-377 (1999)
• [Publications] Takeda S et al.: "Stimulation of osteoclast formation by 1,25-Dihydroxyvitamin D requires its binding to vitamin D receptor(VDR)in osteoblastic cells : studies using VDR knockout mice"Endocrinology. 140・2. 1005-1008 (1999)
• [Publications] Kitanaka S et al.: "No enzyme activity of 25-Hydroxyvitamin D_3lα-hydroxylase gene product in pseudovitamin D-deficiency rickets including that with mild clinical manifestation"J Clin Endocrinol Metab. 84・11. 4111-4117 (1999)