2000 Fiscal Year Annual Research Report
異種移植における遺伝子導入による拒絶反応制御法の基礎的研究
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11671199
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| Research Institution | National Children's Medical.Research Center |
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Principal Investigator |
四宮 貴久 国立小児病院, 小児医療研究センター・共同利用室, 室長 (30196414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥山 虎之 国立小児病院, 小児医療研究センター・先天異常研究室, 室長 (40177192)
李 小康 国立小児病院, 小児医療研究センター・実験外科研究室, 研究員 (60321890)
雨宮 浩 国立小児病院, 小児医療研究センター, センター長 (80009563)
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| Keywords | CrmA / 異種移植 / 遺伝子治療 / アポトーシス / FasL |
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| Research Abstract |
(1) CrmA遺伝子による異種移植臓器保護
異種移植に対する障壁の1つは細胞障害性リンパ球により惹起されるFas/FasL介在性アポトーシスである。牛痘ウイルスの遺伝子産物であるサイトカインレスポンスモディファーA(CrmA)はアポトーシスを阻害する事が知られている。in vitroの異種移植拒絶モデルにおいてアポトーシスを阻害する候補遺伝子としてCrmAが有効であるか否かをFasL抵抗性で検討した。CrmA発現アデノウイルスを感染させなかったPK15細胞は可溶性FasLを添加した際、約70%がアポトーシスに陥った。一方、CrmA発現アデノウイルス感染PK15細胞ではアポトーシスは劇的に抑制された。これらの結果はCrmAを用いた遺伝子治療により遅延型または慢性型異種移植片拒絶を抑制する可能性を示唆した。
(2)補助的処理による異種肝移植生着延長の試み
遺伝子導入による異種肝移植生着延長の増強の試みとして、免疫抑制剤(FTY720)併用の可能性とFas抗原を持たない肝細胞の移植の効果を調べた。FTY720はTリンパ球にアポトーシスを誘導し、そのメカニズムより遺伝子導入した異種移植に併用可能なことが示唆された。またFas抗原のないオスMRL-lpr(lpr)マウスから分離した肝細胞をメスMRL-+/+(野生型マウス)に脾臓経由にて投与し、その後肝細胞生着促進のため抗Fas抗体を経時的に投与した。移植されたlpr肝細胞は抗Fas抗体処理群において顕著に生着が観察され抗Fas抗体によるアポトーシス誘導がレシピエントの肝臓において移植されたFas抗原の発現を抑制された肝細胞の再構築の促進に有効であることが明らかとなった。
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