1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11671499
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
平川 方久 岡山大学, 医学部, 教授 (70033058)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤木 玲子 岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教授 (50150967)
溝渕 知司 岡山大学, 医学部, 助手 (70311800)
高橋 徹 岡山大学, 医学部, 助手 (40252952)
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| Keywords | 吸入麻酔薬 / ハロタン肝障害 / チトクロームP450 / ヘム / ヘムオキシゲナーゼ / ストレス蛋白 |
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| Research Abstract |
雄性ラットにフェノバルビタールを投与することによって肝ミクロゾームにヘム蛋白である薬物代謝酵素:チトクロームP450(CYP)を誘導した後、低濃度酸素下にハロタンを吸入投与するとハロタンの還元的代謝に伴い吸入直後に(CYP)の量と酵素活性の両者が減少し吸入終了24時間後に著しい肝障害が認められる(ラットハロタン肝障害モデル)。このことからハロタン肝障害にはヘム代謝が重要な役割を果たしていると考えられる。ヘムは鉄-ポルフィリン体であり、CYPの必須構成要素であるが、CYPより遊離したヘムは脂溶性の鉄含有物質としてラジカル生成反応を増幅させることにより細胞毒性を有することが示唆されている。へムオキシゲナーゼ(Heme Oxygenase:HO)は、ヘム分解の律速酵素であると同時にその遺伝子解析によりストレス蛋白でもあることが明らかとなっており、基質であるへムのみならず虚血-再還流、酸化的ストレス等によって誘導されることが報告されている。以上より申請者らは、へム代謝の律速酵素であるHOがハロタン肝障害においてもストレス蛋白として生体防御的に機能しているのではないかと考え、まず、ラットハロタン肝障害モデルにおけるHOの誘導を転写レベルで検討した。その結果、低酸素下ハロタン吸入直後にCYP量が減少し、再酸素化後、肝細胞の遊離ヘム量の増加に引き統きHO mRNAの誘導が認められた。さらに、このモデルにおいて低酸素ハロタン吸入前にHOの強力な誘導物質であるへミン投与によりHO活性を上昇させると著明な肝障害の改善が見られたことから、へム依存性酸化的ストレスがハロタン肝障害の原因となり、誘導されたHOは細胞毒である遊離ヘムを分解することにより生体防御的に機能していると考えられた(Biochemical Pharmacology,2000 印刷中)。
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Research Products
(1 results)
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[Publications] Yasuo Odaka, et.al. 9persons: "Prevention of halothane-induced hepatotoxicity by hemin pretreatment: The protective role of heme oxygenase-1 induction"Biochemical Pharmacology. Vol.59, No.6(印刷中). (2000)
