敗血症に伴う多臓器不全発現機構の解明―アポトーシスとの関連

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671517
• Research Institution: OSAKA CITY UNIVERSITY
• Principal Investigator: 浅田 章 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00047367)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田 裕 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70214145) ; 田中 和夫 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (90285297)
• Keywords: プロポフォール / ミダゾラム / チトクローム8450 / P4502B6

Research Abstract

敗血症による多臓器不全に伴い、各種薬物の体内動態が変化する。そこで先ず、麻酔薬の薬物動態の変化を検討する目的で、各種病態下での鎮静薬として多用されるプロポフォールの、肝臓での代謝酵素の同定を試みた。従来の試行的研究からはプロポフォールの代謝にはチトクロームP450(CYP)2Cが関与しているとされてきたが、今回のヒト肝臓のミクロゾームおよぴ各種P450発現ミクロゾーム、モノクローナル抗体を用いた研究から、プロポフォールの代謝には、他の静脈内麻酔薬や吸入麻酔薬の代謝に関与しているCYP3A4やCYP2Eでなく、CYP2B6が関与しており、CYP2Cの関与は少ないことが新たに明らかになった(Oda Y.Br J Clin Pharmacol)。また、ミダゾラムはプロポフォールによってその代謝が競合阻害を受けて体内薬物動態が変化するため、ミダゾラムの代謝におけるCYP2B6やCYP2C9の関与の有無を検討したが、これらのP450分子種の関与は無いことが明らかにされた(Hamaoka N.Br J Anaesth)。さらに、ラットを用いてプロポフォールを含めた静脈内麻酔薬の薬物動態を検討する目的でモデルを作成した。本モデルは全身麻酔下で頚動静脈にカテーテルを挿入した後に覚醒させたもので、血液ガスや血圧を一定に保った上で各種刺激に対する反応と薬物動態の関係を明らかにすることができる。本モデルに対してリポポリサッカライドを投与することによって敗血症モデルを作成することができると考えられる。また、末梢血リンパ球中のCYP3A4mRNAが肝臓のCYP3A4活性と相関することが判明しているため、血液からのmRNAの抽出、CYP3A4mRNAの定量を行い、リポポリサッカライドの投与によるこれらの変化を検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Tsuchiya M.: "Antloridant protection of propofol and its recycling in erythrocyte membranes"Am J Resp Crit Care Med. 165(1). 54-60 (2002)
• [Publications] Tsuchiya M.: "Propofol versus midazolam regarding their antioxidant activities"Am J Resp Crit Care Med. 163(1). 26-31 (2001)
• [Publications] Iida Y.: "Effect of mild therapeutic hypothermia on phenytoin pharmacohinetics"Ther Drug Munit. 23(3). 192-197 (2001)
• [Publications] Hamaoka N.: "Cytochrome 2B6 and 2C9 do not metabolize midazolam: kinetic analysis and inhibition study with monoclonal antibodies"Br J Anaesth. 86(4). 540-544 (2001)
• [Publications] Mori T.: "Modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by halothane in rat cortical neurons"Mol Pharmacol. 59(4). 732-743 (2001)
• [Publications] Oda Y.: "Metabolism of levo-α-acetylmethadol (LAAM) by human liver cytochrome P450: Involvement of CYP3A4 characterized by atypical kinetics with two binding sites"J Pharmacol Exp Ther. 297(1). 410-422 (2001)