揮発性麻酔薬による一酸化窒素生成抑制作用におけるチトクロームP450の役割

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671518
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 伊良波 浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (30193692)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 畑埜 義雄 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (70115913)
• Keywords: 血管内皮 / 揮発性麻酔薬 / チトクロームP450 / G蛋白

Research Abstract

本研究の目的はアセチルコリンによるムスカリン受容体刺激から一酸化窒素合成酵素の活性に至るシグナル伝達過程における揮発性麻酔薬のチトクロームP450サブタイプE1で代謝された結果生じた揮発性麻酔薬由来のフッ素によるG蛋白賦活に起因するという作業仮説を検証することである。
平成11年度は、ラット摘出大動脈リング状標本を使用した等尺性張力変化を記録することにより、アセチルコリン惹起性内皮依存性弛緩反応に対する揮発性麻酔薬(ハロタン、イソフルラン、セボフルラン)の影響をチトクロームP450阻害薬(diethyldithiocarbamate,DDC,10-4M)存在非存在下で検証した。その結果、セボフルラン、イソフルランはDDC存在下でもアセチルコリン惹起性弛緩反応抑制作用は変化しないが、ハロタンはその抑制作用がDDCにより減少することが判明した。
同じハロゲン化揮発性麻酔薬でありながら、ハロタンのみがチトクロームP450の影響を大きく受ける理由を検討すべく、以下の追加実験を検討した。G蛋白を各種毒素(百日咳毒素、コレラ毒素)で変化を与えながら、揮発性麻酔薬のアセチルコリン惹起性弛緩反応への抑制効果を検討したところ、これら毒素処置非処置にかかわらず、抑制効果は変化を受けなかった。これらの結果から、揮発性麻酔薬のアセチルコリン惹起性弛緩反応抑制作用は刺激、抑制G蛋白を介さない反応であることが示された。また、ハロタンのみがチトクロームP450阻害薬で影響を受けた理由は、詳細は不明ながら、生体内代謝率が他の麻酔薬よりも大きいことに起因する可能性が示唆された。