卵巣癌、子宮体癌、絨毛癌の増殖、進展に関与する増殖因子と情報伝達系の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671629
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 加藤 聖子 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和氣 徳夫 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606) ; 西田 純一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (40264113)
• Keywords: 卵巣癌 / HGF / Ras / MAPK / P13K / 運動能 / 浸潤能

Research Abstract

卵巣癌は腹膜播種を特徴とする疾患である。我々は卵巣癌細胞株を用いてHGF刺激による細胞運動能・浸潤能への影響,及びシグナル伝達経路について検討した.HGF受容体蛋白発現をウエスタンブロット法で解析したところ、卵巣癌細胞株8株中6株でHGF-Rの過剰発現を認めたが、ELISA法による測定では、各細胞株培養液上清中に有意なHGFの産生は認めなかった。Boyden chamberを用いたHGF刺激による細胞運動能・浸潤能への影響を検討では、8株中6株で促進を認め、HGF刺激によりHGF-Rのリン酸化、MAPKの活性化の亢進も認めた。ras dominant negative(ras DN)を発現するアデノウィルスを感染させると、HGF刺激によるMAPKの活性化を抑制し、細胞運動能・浸潤能も抑制した.さらにMEK阻害剤とP13-K阻害剤を用いて解析したところ両薬剤ともにHGF刺激による細胞運動能・浸潤能を抑制したがP13-K阻害剤の効果の方が優位であった。以上よりHGFR→rasのシグナル伝達経路は卵巣癌細胞の運動能・浸潤能に関与することが示唆された。
次にHGF→Rasの下流で作用する因子として、MMP2、9の活性をgelatin Zymograohyにより解析した。HGF刺激により4株中2株でMMP2活性の亢進が見られたがMMP9活性には変化がなかった。P13-K阻害剤の添加により細胞運動能、浸潤能と同様にMMP2活性も抑制された。以上により1)HGFはRasを介して卵巣癌細胞の運動・浸潤能を亢進することが示された。2)Rasの下流で,HGF刺激による卵巣癌細胞の運動・浸潤能の亢進はRas-P13Kを介するシグナル伝達が優位に関与し、MMP2が標的の一つであることが示唆された。Ras-MAPK経路の関与は部分的であった。

Research Products

• [Publications] Hachiya T et al.: "WAF1 Genotype and Endometrial Cancer Susceptibility"Gynecologic Oncology. 72. 187-192 (1999)
• [Publications] Kato K et al.: "Relevance of ER to the development of endometrial hyperplasia and adenocarcinoma"Breast Cancer. 6・4. 312-319 (1999)
• [Publications] 栗秋ユミ子 他: "発生の基礎3 発生の遺伝子・分子機構"臨床婦人科産科. 53・9. 1142-1146 (1999)
• [Publications] 堀内新司 他: "【特集】2.性ステロイドの効果発現機序に関する最近の話題"産科と婦人科. 67・1(印刷中).
• [Publications] Ueoka Y et al.: "HGF and Ovarian carcinoma cell motility and invasion"British Journal of Cancer. (in press).