内耳障害におけるグルタミン酸の役割とその神経毒性防御に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671684
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 暁 清文 愛媛大学, 医学部, 教授 (00108383)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白馬 伸洋 愛媛大学, 医学部, 助手 (70304623) ; 佐藤 英光 愛媛大学, 医学部・附属病院, 講師 (30187223)
• Keywords: 一過性内耳虚血 / グルタミン酸神経毒性 / 内有毛細胞障害 / 遅発性細胞死 / 低体温療法 / グルタミン酸トランスポータ / 突発性難聴 / 騒音性難聴

Research Abstract

グルタミン酸は聴覚路の一次求心性シナプスにおける神経伝達物質であるが、虚血などの障害を受けるとシナプス間隙に過剰に放出され、これが周囲に拡散して神経毒として作用し、本来の虚血病変よりも高度で広範な神経障害を引き起こす。本研究では、まず、1)虚血性内耳障害においてグルタミン酸はどのような役割を果たすかを検討した。その結果、5分間の内耳虚血により蝸電図のCAP閾値は著明に上昇したが、3-4日目には正常に復した。しかし5日目以降は再び上昇した。組織学的には内有毛細胞の変性が著しく遅発性細胞死が誘発された。一方、外リンパ中のグルタミン酸濃度は虚血により33倍と著明に上昇し、遅発性細胞死の原因になると考えられた。2)低体温の内耳保護効果の研究では、15分間の虚血負荷により蝸電図の反応は一旦消失するが、血流再開通により徐々に回復した。しかし低体温群では再開通後30分において虚血前値にまで回復し、その後も変化はないのに対し、常温群では虚血前値にまで回復しなかった。組織学的には常温群では聴毛と核が共に脱落していたが、低体温群ではこのような脱落細胞は認めなかった。3)騒音性難聴に関する研究では、シナプス間隙に放出されたグルタミン酸の再吸収を行うグルタミン酸トランスポータの1種であるGLAST欠損マウスを用い、音響曝露前後の蝸電図の変化と外リンパ中グルタミン酸濃度の変化を経時的に測定した。その結果、GLAST欠損マウスに音響負荷を加えるとワイルドマウスと比べて高度の難聴が生じ組織学的には主に内有毛細胞が障害された。この動物ではシナプス間隙に放出されたグルタミン酸の処理能力が低下していることから音響外傷においてもグルタミン酸によるexcitotoxicityが関与することが示唆された。

Research Products

• [Publications] Hakuba N et al.: "Exacerbation of Noise-Induced Hearing Loss in Mice Lacking the Glutamate Transporter GLAST"J.Neurosci. 20. 8750-8753 (2000)
• [Publications] Hakuba N et al.: "Hearing Loss and Glutamate Efflux in the Perilymph Following Transient Hindbrain Ischemia in Gerbils"J Comparative Neurology. 418. 217-226 (2000)
• [Publications] 占賀健一郎 他: "虚血性内耳障害におけるグルタミン酸の役割"愛媛医学. 18. 146-151 (1999)
• [Publications] 渡辺太志 他: "一過性内耳虚血後の遅発性聴力障害"Otol Jpn. 9. 17-21 (1999)
• [Publications] 暁清文: "聴力障害におけるグルタミン酸の役割"耳鼻臨床. 92. 455-463 (1999)