チロシンキナーゼ阻害剤による唾液腺癌治療に関する基礎的研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671869
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 由良 義明 大阪大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (00136277)
• Keywords: 唾液腺癌 / 酸性線維芽細胞増殖因子 / 増殖因子受容体 / チロシンキナーゼ阻害剤

Research Abstract

唾液腺癌に対しては、現在までに有効な化学療法は確立されておらず、新規の治療薬の開発が望まれている。多くの細胞増殖因子の受容体では、チロシンキナーゼ活性が認められており、その活性化が癌細胞の増殖に重要な役割を果たしている。唾液腺癌が、チロシンキナーゼを介した増殖様式を示す場合、チロシンキナーゼ阻害剤は、抗腫瘍剤となる可能性がある。マウス顎下腺では、酸性FGF(aFGF)の存在が確認されているため、ヒトレコンビナントaFGFとウシ脳由来のaFGFを用いて、マウス顎下腺癌YT細胞の増殖に対する影響を検討した結果、これらaFGFは、濃度依存的に癌細胞の増殖を促進することが明らかになった。さらに、ジメチルベンズアントラセン(DMBA)によって誘導されるマウス顎下腺発癌系において、ウシ脳由来aFGFを10週間にわたって皮下投与した場合も、aFGFにて顎下腺における癌の発生は有意に増加した。免疫組織化学染色、イムノブロット法、RT-PCR法を用いた検索で、aFGF、FGF受容体がマウス顎下腺顆粒管、未分化癌実質で検出された。各種合成チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチンを用いて、YT細胞増殖への影響を検討したところ、チルホスチンAG17が最も強い抑制効果を示した。ヌードマウス移植腫瘍に対しても、AG17は腫瘍増殖抑制作用を示し、腫瘍細胞にアポトーシスを誘導した。以上より、マウス顎下腺癌の増殖は、aFGFのオートクライン、パラクライン機構にて促進されること、このような唾液腺癌では、チロシンキナーゼ阻害剤が有効な化学療法剤になることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Tsujimoto H et al.: "Effect of epidermal growth factor administration on the development of mouse salivary gland carcinomas"Journal of Oral Pathology and Medicine. 28. 30-36 (1999)
• [Publications] 由良義明: "ヘルペスウイルスの細胞外放出に対するサイトカラシンDの促進作用"口腔組織培養学会誌. 8・1. 47-48 (1999)
• [Publications] 佐藤光信 他: "口腔癌におけるUFT+OK-432±RT同時併用療法"Tumor Dormacy Therapy. 1. 17-22 (1999)
• [Publications] 由良義明: "口腔顔面領域におけるαヘルペスウイルス感染症"日本臨床. 58・4(印刷中). (2000)
• [Publications] Yura Y: "Enhancing effect of fibroblast growth factor on the proliferation of salivary gland carcinoma cells and salivary gland carcinogensis"J Oral Pathol and Med,. (in press).
• [Publications] Yura Y: "Enhancement of herpes simplex virus-induced polykaryocyte formation by 12-o-detradecanoyl phorbol 13 acetate : association with the reorganization of actin filaments and cell motility."Intervirology. 43・3. 129-138 (2000)