癌の骨浸潤・骨破壊に対するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の応用に関する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11671988
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 佐々木 朗 岡山大学, 歯学部・附属病院, 講師 (00170663)
• Keywords: マトリックスメタロプロテアーゼ / 骨浸潤 / 破骨細胞 / 骨吸収 / 骨転移 / 骨破壊 / 乳癌細胞

Research Abstract

口腔領域は周囲を骨に囲まれているという解剖学的特徴を持つことから悪性腫瘍の顎骨への浸潤・骨破壊はしばしば認められる.申請者は癌の骨内への浸潤増殖は破骨細胞性骨吸収に引き続いて起こることに着目し,破骨細胞を標的とした治療法を検討してきた.Matrix Metalloproteinase(MMPs)は癌の浸潤・転移を促進する重要な因子であるが,最近,破骨細胞の産生するMMPが破骨細胞性骨吸収に重要な役割を果たすことが明かとなった.これらのことはMMPの抑制は癌の骨破壊,骨内での腫瘍増殖を抑制することが期待できる.本研究では,MMP-2,9を特異的に抑制する新規経口MMPs阻害剤(MMI-116)の骨代謝における作用と腫瘍による骨浸潤・骨破壊に対する有用性を検討した.
1.in vitroにおけるMMI-166の骨吸収抑制機序の解析
1)マウス骨髄細胞を1α25(OH)_2D_3存在下で培養する破骨細胞形成系に対しMMI-166は破骨細胞形成に影響を与えなかった.
2)新生マウス頭蓋冠を1α25(OH)_2D_3存在下で器官培養し,培養液中のCa濃度を指標にMMI-166の骨吸収抑制活性を測定した.その結果,濃度依存性にCa濃度を抑制した.以上の結果より,MMI-166の破骨細胞形成への影響は無いものの骨吸収抑制効果を示唆するものであった.
2.in vivoにおけるMMI-166の腫瘍による骨浸潤・骨破壊に対する抑制効果の評価
MMPsを発現しないヒト乳癌細胞株MDA-231をヌードマウスの左心腔内注射し骨転移をモデルを作製した.MMI-166を細胞播種後より経口投与を行い骨転移巣における腫瘍増殖による骨浸潤・骨破壊をX線学的,組織計測学的に検索した.その結果,X線学的には腫瘍による骨破壊が抑制され治療的効果が認められたが,組織計測学的には腫瘍の抑制傾向は認められたものの統計的有意差は認められなかった.