2000 Fiscal Year Annual Research Report

新規ラジカル環拡大反応:反応機構の解明と医薬化学的展開

Research Project

Project/Area Number	11672095
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	周東智北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70241346)
Keywords	C-グリコシド / ヌクレオシド / ラジカル反応 / 反応機構 / 環拡大 / シリコンテザー / 玉尾酸化 / 遷移状態
Research Abstract	ラジカル反応はその合成化学的有用性及び反応自体への有機化学的興味から、近年盛んに研究されている。申請者は、ラジカル反応を用いてハロヒドリンまたはα-ゼレノアルコールの水酸基α-位に立体及び位置選択的にC2ユニットを導入する方法を最近開発し、その研究過程で新規ラジカル環核大反応を見い出した。本研究では、この環核大反応の機構を実験的に明らかにすことを計画した。平成11年度は、重水素ラベル基質を用いた実験及び反応速度論的解析した。本環拡大反応は3員環型5価ケイ素ラジカルを経る不可逆反応であることが明かとなった。この結果は、5価ケイ素ラジカルの存在を実験的に示した初めての例である。このような5価ケイ素ラジカルを中間体として想定することで、他の類似反応の機構が合理的に説明できる。平成12年度は、本ラジカル反応を医薬化学へ展開した。先ず、D-グルコースがイノシトールトリスリン酸(IP_3)のイノシトール骨格のmimicとなりうる想定し、代謝的に安定なC-グリコシド型グルコース誘導体を数種類設計し、上記のラジカル反応を鍵反応として合成した。これらの生物活性を検討した結果、IP_3受容体親和性並びに細胞内Ca^<2+>-放出活性を有する新規リガンドを見い出した。さらに、本ラジカル反応をアンチセンス核酸合成用のヌクレオチドユニットとしての利用及び抗ウイルスル活性ができる4'-分枝糖ヌクレオシドの合成に応用した。

Research Products

(14 results)

All Other

All Publications (14 results)

[Publications] M.Kashiwayanagi, et al.: "Inward current responses to IP_3 and adenophostin-analogues in turtle olfactory sensory neurons."Eur.J.Neurosci.. 12. 606-612 (2000)
[Publications] S.Shuto, et al.: "Mechanistic study of the ring-enlargement reaction of (3-oxa-2-silacyclopentyl)methyl radicals into 4-oxa-3-silacyclohexyl radicals.Evidence for a pentavalent silicon-bridging radical transition state in 1,2-rearrangement reactions of β-silyl radicals."J.Am.Chem.Soc.. 122. 1343-1351 (2000)
[Publications] M.Kanazaki, et al.: "Highly nuclease-resistant phosphodiester-type oligodeoxynucleotides containing 4'α-C-aminoalkylthymidines form thermally stable duplexes with DNA and RNA.A candidate for potent antisense molecules."J.Am.Chem.Soc.. 122. 2422-2432 (2000)
[Publications] R.D.Marwood, et.al.: "Convergent synthesis of adenophostin A analogues via a base replacement strategy."Chem.Commun.. 219-220 (2000)
[Publications] H.Abe, et.al.: "Synthesis of the C-glycosidic analog of adenophostin A, a potent IP_3 receptor agonist, using a temporary silicon-tethered radical coupling reaction as the key step."Tetrahedron Lett.. 41. 2391-2394 (2000)
[Publications] T.Kodama, et al.: "Synthesis of a 1'α-phenylselenouridine derivative as a synthetic precursor for various 1'-modified nucleosides, via enolization at the 1'-position of 3',5'-O-TIPDS-2'-ketouridine."Tetrahedron Lett.. 41. 3643-3646 (2000)
[Publications] S.Shuto, et al.: "Stereoselective synthesis of α-and β-C-glucosides via radical cyclization with an allylsilyl tether. Control of the stereoselectivity by changing the conformation of the pyranose ring."Tetrahedron Lett.. 41. 4151-4155 (2000)
[Publications] H.Abe, et al.: "Synthesis of the C-glycosidic analog of adenophostin A and its uracil congener as potential IP_< 3 > receptor ligands. Stereoselective construction of the C-glycosidic structure by a temporary silicon-tethered radical coupling reaction."J.Org.Chem.. 65. 4315-4325 (2000)
[Publications] S.Shuto, et al.: "Synthesis of 3,7-anhydro-D-glycero-D-ido-octitol 1,5,6-trisphosphate as an IP_3 receptor ligand using a radical cyclization reaction with a vinylsilyl tether as the key step. Conformational restriction strategy using steric repulsion between adjacent bulky protecting groups on a pyranose ring."J.Org.Chem.. 65. 5547-5557 (2000)
[Publications] M.Sukeda, et al.: "Synthesis of pyrimidine 2'-deoxy-ribonucleosides branched at the 2'-position via radical atom-transfer cyclization reaction with a vinylsilyl group as a radical-acceptor tether"J.Org.Chem.. 65. 8988-8996 (2000)
[Publications] T.Kodama, et al.: "Synthesis and radical reaction of 1'-phenylselenonucleosides."Nucleic Acid Symposium series. 44. 109-110 (2000)
[Publications] T.Kodama, et al.: "1'α-Branched-chain sugar pyrimidine ribonucleosides from uridine. The first conversion of a natural nucleoside into 1'-substituted ribonucleosides"Chem.Eur.J.. (in press).
[Publications] 周東智. 他: "ビニルシリル基をテザーに用いるラジカル反応:C2 ユニットの立体選択的導入法の開発と5価ケイ素ラジカル遷移状態を経由する新規ラジカル環拡大反応"有合化. 59(印刷中).
[Publications] V.Correa, et al.: "Structural determinants of adenophostin A activity at inositol trisphosphate receptors."Molecular Pharmacol.. (in press).

2000 Fiscal Year Annual Research Report

新規ラジカル環拡大反応:反応機構の解明と医薬化学的展開

Principal Investigator

周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70241346)

Research Products

[Publications] M.Kashiwayanagi, et al.: "Inward current responses to IP_3 and adenophostin-analogues in turtle olfactory sensory neurons."Eur.J.Neurosci.. 12. 606-612 (2000)

[Publications] M.Kanazaki, et al.: "Highly nuclease-resistant phosphodiester-type oligodeoxynucleotides containing 4'α-C-aminoalkylthymidines form thermally stable duplexes with DNA and RNA.A candidate for potent antisense molecules."J.Am.Chem.Soc.. 122. 2422-2432 (2000)

[Publications] R.D.Marwood, et.al.: "Convergent synthesis of adenophostin A analogues via a base replacement strategy."Chem.Commun.. 219-220 (2000)

[Publications] H.Abe, et.al.: "Synthesis of the C-glycosidic analog of adenophostin A, a potent IP_3 receptor agonist, using a temporary silicon-tethered radical coupling reaction as the key step."Tetrahedron Lett.. 41. 2391-2394 (2000)

[Publications] T.Kodama, et al.: "Synthesis of a 1'α-phenylselenouridine derivative as a synthetic precursor for various 1'-modified nucleosides, via enolization at the 1'-position of 3',5'-O-TIPDS-2'-ketouridine."Tetrahedron Lett.. 41. 3643-3646 (2000)

[Publications] S.Shuto, et al.: "Stereoselective synthesis of α-and β-C-glucosides via radical cyclization with an allylsilyl tether. Control of the stereoselectivity by changing the conformation of the pyranose ring."Tetrahedron Lett.. 41. 4151-4155 (2000)

[Publications] M.Sukeda, et al.: "Synthesis of pyrimidine 2'-deoxy-ribonucleosides branched at the 2'-position via radical atom-transfer cyclization reaction with a vinylsilyl group as a radical-acceptor tether"J.Org.Chem.. 65. 8988-8996 (2000)

[Publications] T.Kodama, et al.: "Synthesis and radical reaction of 1'-phenylselenonucleosides."Nucleic Acid Symposium series. 44. 109-110 (2000)

[Publications] T.Kodama, et al.: "1'α-Branched-chain sugar pyrimidine ribonucleosides from uridine. The first conversion of a natural nucleoside into 1'-substituted ribonucleosides"Chem.Eur.J.. (in press).

[Publications] 周東智. 他: "ビニルシリル基をテザーに用いるラジカル反応:C2 ユニットの立体選択的導入法の開発と5価ケイ素ラジカル遷移状態を経由する新規ラジカル環拡大反応"有合化. 59(印刷中).

[Publications] V.Correa, et al.: "Structural determinants of adenophostin A activity at inositol trisphosphate receptors."Molecular Pharmacol.. (in press).

周東智北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70241346)