ブタからの肝臓移植を可能にするセラミド系糖脂質素材の設計とその合成

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672114
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 梶本 哲也 東京農工大学, 工学部, 助教授 (80185777)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三浦 剛 昭和大学, 薬学部, 助手 (40297023)
• Keywords: 肝臓移植 / セラミド類似体 / D-スレオニンアルドラーゼ / galactosyl α(1-3)galactose / α-D-ガラクトシダーゼ阻害 / 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-lyxitol / L-スレオニンアルドラーゼ

Research Abstract

最近、肝臓移植を必要とする患者の数が急増しており、臓器不足の問題を解決すべく、無菌飼育法が確立しているブタからの肝臓移植に期待が寄せられている。しかし、galactosyl α(1-3)galactoseを糖鎖非還元末端に持つセラミド系糖脂質がブタ肝細胞表層に存在し、これがヒトへの移植の際に起きる拒絶反応の原因抗原となる。そこで、本研究では、拒絶反応を抑制する医療素材の開発を目標に上述糖脂質の類似体合成を行った。
今年度は、まず、脂質部分のセラミド類似体の合成を検討した。セラミドはD-アミノ酸に相当するキラル構造ユニットを有していることから、本ブロックの1ポット合成に有用なD-スレオニンアルドラーゼの触媒する反応を鍵段階として利用した。グリシンとブタナールをD-スレオニンアルドラーゼの働きにより縮合させ、得られるβ-ヒドロキシ-α-D-アミノ酸をベンジルエステルへと誘導した後、NaBH_4で還元し、最後にアシルクロリドでN-アシル化して短鎖セラミドの合成を完了した。
また一方、糖鎖部類似体の合成においては、α-D-ガラクトシダーゼ阻害活性を有する5員環イミノ糖(ガラクトースのピロール型)をL-スレオニンアルドラーゼを用いて合成した。即ち、マンニトールジアセトニドをNaIO_4酸化して得られるアルデヒドとグリシンとをL-スレオニンアルドラーゼ存在下、縮合させ、得られるアミノ酸を4工程(Cbz保護、メチルエステル化、I_2-MeOHによる脱アセトニド化、SiO_2処理)でN-Cbz-α-アミノラクトンへ誘導した後、さらに3工程(トシル化、Pd-C/H_2、LiBH_4還元)で目的とする1,4-dideoxy-1,4-imino-D-lyxitolを調製した。
以上、L-及びD-スレオニンアルドラーゼの反応特性を利用して、標的とする糖脂質類似体の合成に必要な物質の調製に成功した。

Research Products

• [Publications] M.Takebayashi, S.Hiranuma, Y.Kanie, T.Kajimoto, O.Kanie, C.-H.Wong.: "A Versatile Synthetic Strategy for the Preparation and Discovery of New Iminocyclitol as Inhibitors of Glycosidases"J. Org. Chem.. 64. 5280-5291 (1999)
• [Publications] H.Yuasa, H.Hashimoto, Y.Abe, T.Kajimoto C.-H.Won: "Studies on the Unusual Stability of cis- 2,5-Diethoxy-2,5-bis-(hydroxymethyl) -1,4-dioxane"Tetrahedron. 55. 2193-2204 (1999)
• [Publications] T.Ikeda, J.Kinjo, T.Kajimto, T.Nohara: "Synthesis of Neosaponins Carrying the Functional Bioactive Oligosaccharides from Natural Products"Heterocycles. 52. 775-798 (2000)
• [Publications] T.Kajimoto: "Synthesis of Carbohydrate Related Compounds by Using Aldolase Catalyzed Reaction"Yakugaku Zasshi. 120. 42-53 (2000)
• [Publications] K.Nishide, K.Shibata, T.Fujita, T.Kajimoto, C.-H.Wong, M.Node: "An Asymmetric Synthesis of a Potent Immunosuppressant, Mycestericin D and F, through an Aldol Reaction ---"Heterocycles. 52(in press). (2000)