2000 Fiscal Year Annual Research Report
ブタからの肝臓移植を可能にするセラミド系糖脂質素材の設計とその合成
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11672114
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
梶本 哲也 東京農工大学, 工学部, 助教授 (80185777)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三浦 剛 昭和大学, 薬学部, 助手 (40297023)
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| Keywords | ブタ肝臓 / 超急性拒絶反応 / Galα(1,3)Gal糖鎖 / mycestericin D / β-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸 / α1,3-ガラクトース転移酵素 / UDP-ガラクトース / N-アセチルガラクトサミニダーゼ |
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| Research Abstract |
ブタ肝臓をヒトに移植する上で最も問題となる超急性拒絶反応は、ブタ肝細胞のGalα(1,3)Gal糖鎖抗原とレシピエントの抗体との過剰免疫応答により発症する。そこでこれを回避する新医療素材の開発を目標に、「冬虫夏草」から単離されたセラミド系免疫抑制剤mycestericin D,Fの合成と、上記糖鎖抗原を生合成するα1,3-ガラクトース転移酵素に対する阻害剤の合成を行なった。さらにレシピエントの抗体を除去する素材の開発を目標にGalα(1,3)Galの簡易合成を検討した。
まず、mycestericinの合成においては、γ-ベンジルオキシブタナールとグリシンとをL-スレオニンアルドラーゼの触媒作用を利用してβ-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸を調製し、本アミノ酸のメチルエステルをメチルベンズイミデートと反応させ、オキサゾリン化合物へと誘導した後、これにDBU/ホルムアルデヒドを反応させてα-位にC-1ユニットを導入した。最後に側鎖ベンジルエーテルをアルデヒド基に変換し、続いてWittig反応と脱保護を行って10工程で全合成を達成した。
次に、α1,3-ガラクトース転移酵素の阻害剤の合成においては、基質であるUDP-ガラクトースの類似体を阻害剤として設計した。L-スレオニンアルドラーゼを利用してウラシル(U)を側鎖に持つβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸を調製し、本アミノ酸のベンジルエステルと2-(1-O-α-ガラクトシル)ヒドロキシ酢酸とをDCC/HOBtで縮合させ、続く脱保護によりペプチド様UDP-ガラクトースの合成に成功した。
最後にガラクトースとN-アセチルガラクトサミンとが類似の水酸基配置を持っていることに注目し、N-アセチルガラクトサミニダーゼの働きを利用し、PNP-Gal(糖供与体)とPA化ラクトース(糖受容体)とを反応させてGalα(1,3)Gal結合の形成を確認できた。
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[Publications] K.NIshide,K.Shibata,T.Fujita,T.Kajimoto,C.-H.Wong,M.Node: "An Asymmetric Total Synthesis of a Potent Immunosuppresant, Mycestricins D and F, through an Aldol Reaction Using L-Threonine Aldolase"Heterocycles. 52,3. 1191-1201 (2000)
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[Publications] M.Takebayashi,S.Hiranuma,Y.Kanie,T.Kajimoto,O.Kanie,C.-H.Wong: "A Versatile Synthetic Strategy for the Preparation and Discovery of New Iminocyclitols as Inhibitors of Glycosidases"J.Org.Chem.. 64,14. 5280-5291 (2000)
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[Publications] M.Fujii,T.Miura,T.Kajimoto,Y.Ida: "Facile Synthesis of 3,4-Dihydroxyprolines as an Application of the L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction"Synlett. 1046-1048 (2000)
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[Publications] T.Ikeda,J.Kinjo,T.Kajimoto,T.Nohara: "Synthesis of Neosaponins Carrying Oligosaccharides from Natural Products"Heterocyles. 52,2. 775-798 (2000)
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[Publications] Y.Inoki,T.Miura,T.Kajimoto,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida,S.Tsuji,T.Kinouchi,H.Endo, et al: "Ganglioside GD3 and Its Mimetics Induce Cytochrome c Release from Mitochondria"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 276,3. 1210-1216 (2000)
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[Publications] T.Miura,T.Kajimoto: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of the Protected 3R,5R-Dihydroxy-L-homoproline as a Mimetic of Idulonic Acid"Chirality. 13(accepted.). (2001)
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[Publications] T.Sugai,T.Kajimoto: "Glycoscience : Chemistry and Chemical Biology, Vol.2 Chapter 4.3"Springer-Verlag. 52 (2000)
