2000 Fiscal Year Annual Research Report
モデル反応系によるN-ニトロソ化合物の活性化と活性化体の環境内発がんへの寄与
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11672229
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| Research Institution | Kyoritsu University of Pharmacy |
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Principal Investigator |
望月 正隆 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (10072414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲見 圭子 共立薬科大学, 薬学部, 助手 (00271247)
石川 さと子 共立薬科大学, 薬学部, 助手 (70223518)
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| Keywords | N-ニトロソジアルキルアミン / 発がん物質 / 代謝活性化 / ポルフィリン金属錯体 / 酸化剤 / フェントン試薬 / 変異原 |
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| Research Abstract |
環境内発がん物質であるN-ニトロソジアルキルアミンは,生体内でも生成する発がん物質であり,ヒト発がんとの関連が疑われている.しかし,N-ニトロソジアルキルアミンの詳細な活性化機構はいまだ不明な点が多い.そこで純粋な化学触媒系であるポルフィリン金属錯体/酸化剤や修飾Fenton試薬をN-ニトロソジアルキルアミンの代謝研究に応用した.ポルフィリン金属錯体/酸化剤の存在下,N-ニトロソジアルキルアミンの変異原性が発現した.さらに活性化経路であるα水酸化は,水素引き抜き反応により生じたα位炭素ラジカルをもつニトロサミンを中間体とする経路を推定した.一方,修飾Fenton試薬処理によるN-ニトロソジアルキルアミンから変異原の生成を検討したところ,N-ニトロソ-N-メチルブチルアミン(NMB)で最も強い変異原性を発現した.NMBから生成する変異原の生成機構は,金属イオンと過酸化水素の相互作用で生成するヒドロキシルラジカルによりNMBは分解しNOが生成する.このNOが金属イオンと共存するとNMBから変異原を生成することが分かった。また修飾Fenton試薬で処理したNMBから生じる変異原の構造決定を目的としたが,結晶形が薄くX線結晶解析には適していなかった.そこで,アルキル鎖が一つ長いN-ニトロソ-N-メチルペンチルアミン(NMPe)を用いたところ,単離した結晶はX線結晶解析により5-エチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドと決定した.そこでNMBから生成する変異原は5-メチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドと推定し別途合成した.合成した5-メチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドとNMBのFe^<2+>-Cu^<2+>-H_2O_2-NO処理から生じる変異原は機器データと変異原活性が一致したことから,修飾Fenton試薬処理によりNMBから生じる変異原を5-メチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドと決定した.この変異原はニトロソ化合物の一般的なDNA損傷と同様にアルキル化によって変異原性を示した.本研究ではN-ニトロソジアルキルアミンの生体内における活性発現機構において新たな知見を得た.
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Research Products
(6 results)
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[Publications] 望月正隆: "環境発がん物質ニトロソジアルキルアミンの酸化代謝モデル系による活性化"薬学雑誌. 120・10. 997-1005 (2000)
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[Publications] 稲見圭子,大河内江里子,望月正隆: "ポルフィリン・鉄モデル酸化系による変異原活性化の機構"環境変異原研究. 22・3. 173-181 (2000)
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[Publications] Ukawa-Ishikawa S.,Seki M.,Mochizuki M.: "Mutagenicity of potassium alkanediazotates in Chinese hamster V79 cells and their alkylating activity"Biol.Pharm.Bull.. 22・6. 577-581 (1999)
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[Publications] Sutou S.,Wong LQ.,Takada M.,Mitsui Y.,Mochizuki.M.: "Antimutagenicity testing of glucopyranosylvanillin and vanillin examined in a mouse peripheral blood micronucleus test system"Environ.Mutagen Res.. 21・3. 243-250 (1999)
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[Publications] Chone Y.,Mochizuki M.,and 10 authers: "Low susceptibility of Long-Evans Cinnamon rats to N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis and inhibitory effect of urinary copper"Jpn.J.Cancer Res.. 91・1. 16-24 (2000)
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[Publications] Ishikawa S.,Saitoh N.,Mochizuki M.: "Synthesis and properties of novel bifunctional nitrosamines with ω-chloroalkyl groups"Chem.Pharm.Bull.. 48・10. 1500-1503 (2000)
