高蓄積性PCB代謝物メチルスルフォン体の生成機構とその毒性評価

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672234
• Research Institution: Nakamura Gakuen College
• Principal Investigator: 古賀 信幸 中村学園大学, 家政学部, 助教授 (80136514)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒木 広明 第一薬科大学, 教授 (60258499) ; 原口 浩一 第一薬科大学, 助教授 (00258500) ; 金丸 知代 中村学園大学, 家政学部, 助手 (50291836)
• Keywords: ポリ塩素化ビフェニル / メチルスルホン体 / チトクロムP450 / フラビン含有モノオキシゲナーゼ / 毒性評価

Research Abstract

3-及び4-メチルチオ(MeS)-2,5,3',4'-四塩素化ビフェニル(TCB)を合成し、これらを基質として、ラット肝ミクロゾーム(Ms)による S-酸化反応を調べた。さらに、この酸化経路にチトクロム P450(P450)あるいはフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)のどちらが強く関与しているかを明らかにするため、以下のことを行った。
まず、反応液のpHの影響について調べたところ、3-及び4-メチルスルホン(MeS0_2)体の生成はいずれもP450の至適pHであるpH7.4で最大になった。次にP450誘導剤(PB、MC)の影響について調べた。PB及びMC前処理により3-及び4-MeS体から、いずれもメチルスルホキシド(MeSO)体及びMeSO_2体の生成が促進された。特に、MC前処理による4-MeSO_2体の生成増加は顕著であった。このことから、MC誘導性の P450は3-MeS-TCBより4-MeS-TCBをよく酸化することが明らかになった。
また、P450阻害剤(SKF525-A、1-Benzylimidazole)及びFMO阻害剤(methimazole、50℃での温度処理)の添加効果について調べた。3-及び4-MeSO_2体の生成は1mMのSKF525-A及び1-Benzylimidazoleによりほとんど完全に阻害されたが、3-及び4-MeSO体の生成はほとんど影響を受けなかった。なお、methimazoleの添加により3-及び4-MeSO_2体の生成は約30%程度、50℃(1分間)の温度処理では約10%しか阻害されなかった。
以上の結果から、2,5,3',4'-TCBのMeS体からMeSO_2体への酸化経路において、P450の方がFMOよりずっと強く関与することが明らかになった。