1999 Fiscal Year Annual Research Report
生体異物障壁としての小腸薬物代謝酵素とトランスポータの協働機能解析
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11672256
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
橋本 征也 京都大学, 医学研究科, 助教授 (90228429)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 育子 京都大学, 医学研究科, 助手 (50273446)
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| Keywords | バイオアベイラビリティ / CYP3A4 / トランスポータ / P-糖蛋白質 / 代謝 / 小腸 / タクロリムス |
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| Research Abstract |
小腸にはCYP3Aサブファミリーが存在するが、酵素活性は肝臓に比べ一桁以上低いため、薬物代謝に対する寄与は小さいと考えられてきた。一方、小腸には薬物を排出するトランスポータ(P-糖蛋白質など)が存在するが、膜透過性が高い薬物については、消化管吸収が不完全となることが原因でバイオアベイラビリティが低下するとは考え難い。しかし、薬物代謝酵素とトランスポータが協働する場合には、小腸が薬物の初回通過効果に大きく関与する可能性がある。すなわち本研究では、「小腸におけるトランスポータが、薬物の小腸上皮細胞における滞留時間を延長させること、もしくは代謝物の蓄積による代謝阻害を回避させることによって、薬物代謝を顕著に促進させる」との仮説を定量的かつ速度論的に検証した。さらに本研究では、小腸における薬物の初回通過効果や薬物間相互作用を定量的に評価・予測することを目的として、以下の検討を行う。
1.肝臓および小腸における薬物の抽出率の評価:実験動物としてラットを用い、CYP3A4で代謝を受けるタクロリムスを静脈内、門脈内、小腸内に投与し、各種薬物の肝臓および小腸における抽出率を分離評価した。
2.小腸における薬物抽出率と薬物輸送・代謝活性の相関解析:小腸(肝臓)のミクロゾームを用いて、各種薬物のCYP3A4による代謝活性を測定する。さらに、上記の実験で得られたデータに基づき、小腸における薬物の抽出(代謝)率に対する、P-糖蛋白質とCYP3A4の寄与率を分離評価した。
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[Publications] 橋本征也: "CYP2Cサブファミリーの遺伝子診断情報に基づくPheny Toin個別投与設計法の評価"臨床薬理. 30・1. 9-16 (1999)
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[Publications] Nakamura,Tsutomu: "Effects of fostomycinand imipenem/cilastatin on the nephrotoxicity of vancomycin and cisplatin in rats"J.Pharm.Pharmcol.. 51・2. 227-232 (1999)
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[Publications] Ozaki,Junko: "Enzymatic inactivation of major circulating forms of atrial and brain natriuretic peptides"Eur.J.Pharmacol.. 370・3. 307-312 (1999)
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[Publications] Nakamura,Tsutomu: "Effects of arbekacin and vancomycin on release of lactate dehydrogenase and fragmentation of DNA in LLC-PK1 kidney epithelial cells"Pharm.Res.. 16・7. 1132-1135 (1999)
