環状オリゴ糖の生分解特性を利用した大腸送達性プロドラッグの構築

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672265
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 上釜 兼人 熊本大学, 薬学部, 教授 (90040328)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平山 文俊 熊本大学, 薬学部, 助教授 (90094036)
• Keywords: シクロデキストリン / n-酪酸 / プロドラッグ / 大腸特異的薬物送達 / 生体内分解性 / 腸内細菌叢

Research Abstract

本年度は,薬物/シクロデキストリン結合体の大腸送達性プロドラッグとしての有用性を明らかにするため,潰瘍性大腸炎の緩解維持に臨床使用されているn-酪酸とβ-CyDとの共有結合体(β-CyD conjugate)を調製し,ラット消化管内容物あるいはホモジネート中における薬物放出挙動を追跡した.さらに,β-CyD conjugateからの薬物放出機構を解明するため,糖分解酵素α-アミラーゼおよびエステル加水分解酵素エステラーゼの作用を検討した.
1)n-酪酸/β-CyD conjugateは,β-CyDの1級水酸基の1個をトシル化後,n-酪酸ナトリウムを反応させて調製した.
2)β-CyD conjugateは,ラット胃・小腸内容物中および小腸,大腸粘膜ホモジネート中ではほとんど分解されず,n-酪酸の放出も観察されなかった.一方,盲腸・大腸内容物中では速やかに分解し,n-酪酸を放出した.
3)β-CyD conjugateにカルボキシエステラーゼ(豚肝臓由来)を作用させても分解はみられず,n-酪酸の放出も観察されなかった.また,α-アミラーゼ(Aspergillus oryzae 由来)を作用させると,β-CyD conjugateの分解はみられたが,n-酪酸の放出は観察されなかった.一方,予めα-アミラーゼを作用させた後,エステラーゼを作用させると,n-酪酸の放出が観察された.
以上の結果より,β-CyD conjugateは胃や小腸では加水分解を受けず、盲腸・大腸に到達後,腸内細菌叢により加水分解されてn-酪酸を放出することが明らかとなり,その際,糖分解とエステル加水分解の2種類の酵素が必要であることが示唆された.

Research Products

• [Publications] K.Uekama: "Cyclodextrins in Drug Delivery System"Advanced Drug Delivery Reviews. 36・1. 1-2 (1999)
• [Publications] F.Hirayama: "Cyclodextrin-based Controlled Drug Release System"Advanced Drug Delivery Reviews. 36・1. 125-141 (1999)