治療薬の代謝に関する6種類の酵素活性測定法の開発と薬効・副作用発現機構の研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672267
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 石崎 高志 熊本大学, 薬学研究科, 教授 (50158747)
• Keywords: 薬物代謝酵素 / 遺伝的多型 / caffeine test / phenotyping / genotyping / cytochrome P450 / N-acetyltransferase / flavin monooxygenase

Research Abstract

研究内容:熊本大学薬学部生命倫理委員会の承認を得た方法によって、181人の健常ボランテイアを対象として、カフェイン150mg内服後の尿中代謝物を定量し、治療薬代謝に関わるcytochrome P450(CYP)1A2,CYP2A6,N-acetyltransferase(NAT2),xanthine oxidase(XO),flavin monooxygenase(FMO)の活性(MR)を解析した。研究成果:1)NAT2のMRは0.14-0.86で3相性に分布した。
Slow acetylator(SA)の頻度は11%(95%CI:6.43-15.6%)であった。また、男性のMRが0.43±0.12、女性が0.48±0.16(p<0.019)で性差がみられた。2)CYP1A2のMRは2.5-26に分布し、明らかな2相性は認めなかった。喫煙の有無では、喫煙者のMRが8.9±4.8で非喫煙者が5.7±3.2(p<0.0001)、性差では、男性のMRが6.9±4.2で女性が5.2±2.3(p<0.003)であった。3)FMOのMRは0.02-1.58に分布した。集団から離れて低値を示す者を2名と高値の者5名を認めた。4)XOのMRは2-22に分布し、男性のMRが0.56±0.11で女性が0.49±0.16(p<0.0003)と性差がみられた。5)カフェインによるCYP2A6の活性測定は一般的ではないが、Krulらに従ってCYP2A6のMRを17U/17DMU+17DMX+1MU+1MX+AAMUとして算出すると0.011-0.28に不明確な2相性を呈し、喫煙者のMRは0.11±0.05、非喫煙者では0.15±0.05(p<0.0002)であった。現在、以上の結果について現在論文を作成するとともに、70例について遺伝子解析を行っている。

Research Products

• [Publications] Shimamoto J., et al.: "Lack of differences in diclofenac (a substrate for CYP2C19) pharmacokinetics in healthy volunteers with respect to the single CYP2C9*3 allele"Eur J Clin Pharmacol. 56. 65-68 (2000)
• [Publications] Furuta T., et al.: "Cure of refractory duodenal ulcer and infection caused by Helicobactor pylori by high doses of omeprazole and amoxicillin in a homozygous CYP2C19 extensive metabolizer patient"Clin Pharmacol Ther. 67. 684-689 (2000)
• [Publications] Echizden H., et al.: "Identification of CYP3A4 as the enzyme involved in the mono-N-dealkylation of disopyramide enantiomers in humans"Drug Metab Dispos. 28. 937-944 (2000)
• [Publications] Marcus NE., et al: "Cigarrete smoking, N-acetyltransferase 2 acetylation status, and bladder cancer risk : a case-series meta-analysis of a gene-environment interaction"Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 9. 461-467 (2000)
• [Publications] Kobayashi K., et al.: "Role of CYP2C19 in stereoselective hydroxylation of mephobarbital by human liver microsomes"Drug Metab Dispos. 29. 36-40 (2000)
• [Publications] Oda Y., et al.: "Involvement of human liver cytochrome P4502B6 in the metabolism of propofol"Br J Clin Pharmacol. (In press).
• [Publications] Bhasker CR., et al.: "Genetic polymorphism of UGP-glucuronosyltransferase 2B8 (UGT2B7) at amino acid 268 : Ethnic diversity of alleles and potential clinical significance"Pharmacogenetics. 10. 679-685 (2000)
• [Publications] 中川和子,石崎高志: "総論:気管支拡張薬の解説と詳しい使い方-気管支拡張薬:年齢による使い方."アレルギー・免疫. 7. 9-17 (2000)
• [Publications] 中川和子,石崎高志: "薬物代謝・総論-新しい視点からみた薬物性肝障害."肝胆膵. 40. 797-805 (2000)
• [Publications] 石崎高志,越前宏俊,古家恵子: "医学書院、東京"薬物の副作用と相互作用:(多賀須幸男ら編集)今日の治療指針2001. 1119-1239 (2001)