プロテアーゼ阻害薬の血中濃度変動に対する諸要因の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672268
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 有森 和彦 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (70253739)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中野 眞汎 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40002125)
• Keywords: プロテアーゼ阻害薬 / エイズ / ネルフィナビル / P-糖蛋白質 / フェニトイン / 相互作用 / L-MDR1細胞 / ブロモクリプチン

Research Abstract

本研究は、近年増加傾向にあるエイズ患者における適正な薬物治療を支援することを目的とするものであり、患者の血中薬物濃度モニタリングおよび細胞を用いたin vitro検討から血中濃度変動要因を解明することにある。
以下に本年度に行った研究成果の概要を報告する。
1.プロテアーゼ阻害薬のnelfinavirおよびsaquinavir を服用患者の血中薬物濃度測定データの解析を行った。その結果、個人間の濃度変動が大きく併用薬や肝機能の影響が示唆された。また、1症例についてはphenytoinとの相互作用によると考えられる血中nelfinavir濃度低下が認められたが、早期に発見し処方変更することによりnelfinavir濃度を回復することができ適正使用に貢献した。
2.LLC-PK1細胞にヒトおよびマウスP-糖蛋白質を発現させたL-MDR1細胞およびL-mdrla細胞を用いてnelfinavirの膜輸送に対するP-糖蛋白質の関与を検討した。その結果、nelfinavir は L-MDR1細胞において明らかにbasal(基底)側からapical(頂端)側への輸送がapical側からbasal側に比べ著しく増加することが判明した。また、この増加した輸送はcyclosporin A,ritonavirおよびbromocriptine添加により抑制されたが、saquinavir,zidovudine,didanosine,zalcitabine,sanilvudine,fluconazoleおよびglycyrrhizin添加では影響を及ぼさなかった。これらの結果はnelfinavir がP-糖蛋白質の基質であることを示唆するものであり、またbromocriptineはP-糖蛋白質の阻害剤である可能性を示唆した。
以下の結果は平成11年6月に開催された日本TDM学会および10月に開催された九州山口薬学大会で発表し、現在投稿の準備をすすめているところである。