免疫抑制薬シクロスポリンAによる腎間質線維化機序に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672272
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 三浦 克之 大阪市立大学, 医学部, 助教授 (00183624)
• Keywords: シクロスポリンA / 腎線維化 / 腎毒性

Research Abstract

前年度において主としてマグネシウム(Mg)補給によりシクロスポリンA慢性腎病変の改善効果を組織学的評価、遺伝子発現レベルさらに細胞内情報伝達系のレベルで検討してきた。従来よりシクロスポリンA慢性腎病変においてレニン・アンジオテンシン系の関与が知られているので、今年度はアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)を用い、マグネシウム補給と比較検討した。実験にはラットCsA慢性腎毒性モデルを作成し、さらに高Mg食投与群、ACEI投与群、vehicle投与群との間で組織学的ならびに遺伝子発現の検討を行った。CsA慢性腎毒性である尿細管間質病変(尿細管の萎縮、間質の縞状の線維化)はMg補給にてほぼ完全に抑制されたのに対し、ACEI投与では抑制は部分的であった。CsAにより各種炎症性遺伝子および線維形成性遺伝子の発現亢進を認めたが、それらに対する抑制効果はいずれもMg補給の方が強い(transforming growth factor-β,osteopontin)か、もしくはACEI投与では認められなかった(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,monocyte chemoattractant protein-1)。またエンドセリン-1の遺伝子発現はMgで抑制されたがACEIではむしろ増強し、この結果はMgで腎機能低下が改善されたのに対し、ACEIでは改善されなかった結果を説明できるものと考えられた。一方、転写因子であるNF-kBのDNA結合活性はCsAで増強し、Mgでは抑制されたが、ACEIは影響しなかった。これらの遺伝子発現や転写因子に与える影響が、Mg補給とACEI投与とのCsA慢性腎毒性に対する抑制効果の相違の一因であると考えられた。