エンドトキシン血症における一酸化窒素及びサイトカイン類の病態生理的役割の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11672296
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 長谷川 高明 名古屋大学, 医学部, 教授 (80198720)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北市 清幸 名古屋大学, 医学部, 助手 (40301220) ; 高木 健次 名古屋大学, 医学部, 助教授 (80126870)
• Keywords: エンドトキシン / 肝薬物代謝酵素活性 / 一酸化窒素 / 一酸化窒素合成酵素阻害薬 / 一酸化窒素発生薬 / 薬物動態学

Research Abstract

我々は、新しいタイプの生体情報伝達物質として注目されている一酸化窒素(NO)が、エンドトキシンによる時間依存的な肝薬物代謝酵素活性の低下にどのように関与しているかをin vivoにて検討した。すなわち、実験動物にはWistar系ラットを用い、エンドトキシンによる肝薬物代謝酵素活性の低下に及ぼす選択的iNOS阻害薬S-methylisothiourea(SMT)およびNOドナー(±)-(E)-ethyl-2-[(E)-hydroxyimino]-5-nitro-3-hexenamide(FK409)の影響について検討を加えた。なお、肝薬物代謝酵素活性は先に我々が見出したように、アンチピリンの体内動態の変化、すなわち、アンチピリンの全身クリアランスを指標として評価した。
本研究の結果より、エンドトキシン刺激によって標的細胞であるマクロファージ(Kupffer細胞)に発現する誘導型NOS(iNOS)により過剰に産生されるNOが肝薬物代謝酵素活性の低下を直接惹起させることがin vivo実験系ではじめて明らかになった。また、NOドナーによって起こる肝薬物代謝酵素活性の低下とエンドトキシンによって起こる低下がよく一致していることも明らかになり、エンドトキシンによって産生される過剰のNOそのものがin vitroにおいて肝薬物代謝酵素活性を低下させる主な要因であることが示唆された。さらに、選択的iNOS阻害薬は、エンドトキシンによるNOの過剰産生抑制作用によって、エンドトキシン血症時における肝薬物代謝酵素活性の低下、ひいては臓器障害、血行動態を改善する薬として有用であることが示唆され、今後の臨床応用へ向け、さらなる検討が期待された。

Research Products

• [Publications] Takaaki Hasegawa: "Effects of bacterial endotoxin on drug pharmacokinetics"Nagoya J.Med.Sci.. 62・1-2. 11-28 (1999)
• [Publications] Kiyoyuki Kitaichi: "Decreased antipyrine clearance following endotoxin administration : In vivo evidence of the role of nitric oxide"Antimicrob.Agents Chemother. 43・11. 2697-2701 (1999)
• [Publications] 北市 清幸: "エンドトキシンによる肝薬物代謝酵素P450活性の低下に対するNOの関与"エンドトキシン研究 3. (発表予定)未定. (2000)