低体温療法による神経細胞保護効果の長期予後とその機構の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11680757
• Research Institution: Kagawa Medical School
• Principal Investigator: 宮本 修 香川医科大学, 医学部, 助教授 (00253287)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 板野 俊文 香川医科大学, 医学部, 教授 (60145042)
• Keywords: 砂ネズミ / 前脳虚血 / 低体温療法 / NMDA受容体 / AMPA受容体 / 神経細胞死 / MK-801 / RT-PCR

Research Abstract

昨年度の研究結果から、32℃×4時間の低体温療法後に海馬CA1細胞のNMDA受容体の発現が増強していることが分かった。そこで、低体温療法後に、NMDA受容体の非競合性のアンタゴニストであるMK-801の長期投与(1mg/kg、1ヶ月間隔日投与)を行ったところ、低体温療法後の神経細胞死を有意に抑制できた。しかし、MK-801の投与は1週間程度の短期間では効果がなく、低体温療法後にNMDA受容体の異常が長期に続いていることが推察された。一方、他のグルタミン酸受容体であるAMPA受容体は、RT-PCRによる解析では、虚血により早期に一部のサブユニット(GluR2)の減少が生じるが、低体温を行うことでこの変化が抑えられた。今後、AMPA受容体の低体温療法後の経時的な変化についで、遺伝子およびタンパクレベルでさらに解析を行う予定である。今年度の研究結果により以下のことが考察される。すなわち、虚血により生じるグルタミン酸受容体の異常が低体温療法により抑えられるが、受容体の種類によっては、その異常が低体温療法後もゆっくりと進行し、それが慢性的な神経細胞死の原因の一つであると考えられる。低体温療法とグルタミン酸受容体のアンタゴニストとの併用は虚血性脳障害に対して有効な治療法であると考えられる。しかしMK-801などのアンタゴニストは副作用が強く臨床応用は困難なため、グルタミン酸受容体に作用する他の薬剤(例えば、イフェンプロジールなど)の、低体温療法との併用療法を現在予定している。

Research Products

• [Publications] Miyamoto,O.: "Hypexia, Hyperoxia, ischemia and brain necrosis"Neurology. 54. 362-370 (2000)
• [Publications] Miyamoto,O.: "Depression of long term potentiation in gerbil hippocampus following postischemic hypothermia"Brain Res. 873. 168-172 (2000)
• [Publications] Miyamoto,O.: "Clostridium perfringens epsilon-toxin causes excessive release of glutamate in the mouse hippocampus"FEMS Microbiol Lett. 189. 109-113 (2000)
• [Publications] Umeoka,S.: "Appearance and alteration of TUNEL postive cells through epileptogenesis in amygdaloid kindled rat "Epilepsy Res. 42. 97-103 (2000)
• [Publications] Bagum,M.A.: "The contribution of low affinity NGF receptor (p75 NGFR) to delayed neuronal death after ischemin in the gerbil hippocampus"Acta Medica Okayama. 55. 19-24 (2001)
• [Publications] 中村丈洋: "実験的脳挫傷モデルを用いた受傷後急性期における低体温療法効果の検討"Progress in Research on Brain Edema and ICP. 53-57 (2000)