1999 Fiscal Year Annual Research Report
時計遺伝子Per1導入マウスを用いたPer1の転写発振と概日リズム形成機構の解析
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11680780
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
程 肇 東京大学, 医科学研究所, 助手 (00242115)
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| Keywords | 時計遺伝子 / Period1 / 行動リズム |
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| Research Abstract |
マウス Period1 遺伝子 mRNA 量は、概日時計中枢である視交叉上核(SCN)内で、明期で高く暗期に低い自律的な日周変動を示し、暗期中の光照射により極めて速やかに一過的に誘導される。Period1の発現日周振動が、哺乳類の概日リズム形成に機能するならば、その発現量または活性を一定に保つことで概日リズムを失わせることが可能であると予測される。ゆえに、まずPeriod1 cDNAをEF-1αまたはNSE(Neural specific enolase)プロモーター支配下で発現させた強制発現トランスジェニックマウス及びラットを作製した。得られた複数のトランスジェニックラインにおいて、行動リズムの周期長に顕著な異常が観察された。また、光による位相同調能も野生型に比べて極めて低下していた。これらの変異体の時計中枢(SCN)と末梢(網膜)組織それぞれにおいて、組換え体由来の外来性 Period mRNA 及び Period1分子が構成的に発現していた。しかも、内存性Period1及びPeriod2のSCNでの発現日周振動が顕著に抑制されていた。即ち、行動リズム異常の表現型の原因は、外来性 Period1の発現量増大による内存性Period1、Period2の自律的な発現振動の低下に起因することが示された。以上の結果から、(1)Period1発現日周リズムが、哺乳類概日リズム形成のためのオシレータ機能を担うこと、そして、(2)Period1の一過的発現が、光による概日リズムの位相変化に必要であることが証明された。さらに、これらの変異体は、リズム疾患のモデル生物として、その対症薬や療法の開発に極めて有効に用いることが可能である。
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[Publications] Akiyama,M.: "Inhibition of Light-or Glutamate-Induced mPerl Expression Represses the Phase Shifts into the Mouse Circadian Locomoter Suprachiasmatic Firing Rhythms"J.Neuroscience. 19. 1115-1121 (1999)
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[Publications] Hida,A.: "The human and mouse Period1 genes : five well-conserved E-boxes additively contribute to the enhancement of mPer1 transcription"Genomics. (in Press). (2000)
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[Publications] Yamazaki,S.: "Central and Peripheral Circadian Oscillators in Transgenic Rats"Science. (in Press). (2000)
