2000 Fiscal Year Annual Research Report
時計遺伝子Per1導入マウスを用いたPer1の転写発振と概日リズム形成機構の解析
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11680780
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
程 肇 東京大学, 医科学研究所, 助手 (00242115)
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| Keywords | 時計遺伝子 / Period1 / 概日リズム |
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| Research Abstract |
哺乳類の時計遺伝子Period1の転写翻訳産物量は、齧歯類SCNで明暗及び恒暗条件下、明期で高く暗期に低い自律的な日周変動を示した。また、暗期における短時間の光照射により、その発現が一過的に誘導された。これらの事実は、Period1の発現制御機構が概日リズム形成及びその光同調機構と強い関連を有することを示す。即ちPeriod1の発現量または活性を一定に保つことで概日リズムを失わせることが可能であると予測される。そこで、Period1 cDNAをEF-1αまたはNSE(Neural specific enolase)プロモーター支配下で発現させた強制発現トランスジェニック動物を作製した。その結果、Period1形質導入ラットの行動及び体温リズム周期は、長周期型または無周期型になり、さらに光同調性を失っていた。これらの変異体の時計中枢(SCN)と末梢(網膜)組織それぞれにおいて、組換え体由来の外来性PeriodmRNA及びPeriod1分子が構成的に発現していた。しかも、内在性Period1及びPeriod2のSCNでの発現日周振動が顕著に抑制されていた。即ち、行動リズム異常の表現型の原因は、外来性Period1の発現量増大による内在性Period1、Period2の自律的な発現振動の低下に起因することが示された。以上の結果から、(1)Period1発現日周リズムが、哺乳類概日リズム形成のためのオシレータ機能を担うこと、そして、(2)Period1の一過的発現が、光による概日リズムの位相変化に必要であることが証明された。さらに、これらのPeriod1強制発現動物を、リズム疾患のモデル生物として、その対症薬や療法の開発に極めて有効に利用できることが予想される。
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[Publications] Hida,A.,Koike,N.,Hirose,M.,Hattori,M.,Sakaki,Y.and Tei,H.: "The human and mouse Period1 genes : five well-conserved E-boxes additively contribute to the enhancement of mPer1 transcription."Genomics. 65. 224-233 (2000)
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[Publications] Yamazaki,S.,Numano,R.,Abe,M.,Hida,A.,Takahashi,R.,Ueda,M.,Block,G.D.,Sakaki,Y.,Menaker,M.and Tei,H.: "Resetting Central and Peripheral Circadian Oscillators in Transgenic Rats."Science. 288. 682-685 (2000)
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[Publications] Stokkan K-A.,Yamazaki S.,Tei H.,Sakaki Y.,and Menaker M.: "Entrainment of the Circadian Clock in the Liver by Feeding."Science. 291. 490-493 (2001)
