2000 Fiscal Year Annual Research Report
老化促進モデルマウスにおけるDNA酸化ストレス傷害修復機構に関する解析
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11680819
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
森 政之 信州大学, 医学部, 講師 (60273190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 京一 信州大学, 医学部, 教授 (20173156)
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| Keywords | 促進老化 / 酸化ストレス / SAM系マウス / 8-オクソグアニン / OGG1 |
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| Research Abstract |
老化促進モデルマウス(SAM系マウス)の8-oxoguanine除去修復酵素、8-oxoguanine DNA glycosylase(OGG1)に関する研究から以下の知見を得た。
SAMR3を除く4系統のSAMR系マウスと9系統のSAMP系マウスはOGG1にR336Hアミノ酸置換突然変異をもち、さらに全てのSAMP系統はR304W/R336Hの2重突然変異をもつことを明らかとした。
R304W変異を持つSAMP1、SAMP7系マウスの肝臓、脳ホモジネート中にはOGG1活性が全く認められず、R304W変異は酵素活性を喪失させることが確認された。また、COS細胞内で強制発現されたR336H置換を持つGFP/OGG1-R336Hは核への集積が認められず、R336H変異は核移行シグナルの喪失の原因となっていることが確認され、2カ所のアミノ酸置換ともに正常なOGG1機能を喪失させていることを証明した。
3ヶ月齢のSAMR1とSAMP1の肝臓中では正常なOGG1をもつC57BL/6Jと比較してそれぞれ1.7倍、1.5倍の有意に高い8-oxoguanine量を有することを明かとした。12ヶ月齢ではSAMP1がC57BL/6Jの1.5倍の高値を維持していたのに対し、SAMR1ではC57BL/6Jと同じレベルに減少していた。
(SAMR1 xSAMP1)F2交雑群を用いて老化度評点とOgg1遺伝子との相関を、また(B10.BR xSAMP1)交雑マウス70匹を用いてOgg1遺伝子と寿命、および生存曲線との相関を解析したが、いずれとも相関は認められず、変異型Ogg1がSAMP系マウスの促進老化・短寿命の原因である可能性は棄却された。しかしながら、高い8-oxoguanineが維持されることがSAMP系マウスの促進老化・短寿命の原因である可能性は棄却できず、さらなる検討が必要であると考えられた。
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[Publications] Masayuki Mori: "Deletion in the beige gene of the beige rat owing to recombination between LINE1s"Mammalian Genome. 10(7). 622-625 (1999)
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[Publications] ZhanJun Guo: "Genetic analysis of lifespan in hybrid progeny derived from the SAMP1 mouse strain with accelerated senescence"Mechanisms of Ageing & Development. 118(1-2). 435-444 (2000)
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[Publications] Masayuki Mori: "Spontaneous loss-of-function mutations of the 8-oxoguanine DNA glycosylase gene in mice and exploration of the possible implication of the gene in senescence"Free Radical Biology & Medicine. (印刷中).
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[Publications] Junichi Mizutani: "Unique mutations in mitochondrial DNA of Senescence-Accelerated Mouse(SAM)strains"Journal of Heredity. (印刷中).
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[Publications] Motoyuki Shimizu: "Chromosome 13 locus,pbd2,regulates bone density in mice"Journal of Bone & Mineral Research. (印刷中).
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[Publications] Yanming Xing: "Transmission of mouse senile amyloidosis"Laboratory Investigation. (印刷中).
