遺伝性侏儒症/甲状腺機能低下症ラットrdwの原因遺伝子と病態関連物質の探索

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11680824
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 古舘 専一 北里大学, 医学部, 助教授 (80095512)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大石 正道 北里大学, 理学部, 助手 (40233027) ; 酒井 康弘 北里大学, 医学部, 助教授 (00050625) ; 松浦 信夫 北里大学, 医学部, 教授 (50002332) ; 大森 彬 三菱化学生命研究所, 構造解析研究室, 主任研究員
• Keywords: rdw原因遺伝子 / チログロブリン / 分子シヤペロン / 甲状腺機能低下症 / 侏儒症 / 甲状腺 / 甲状腺ホルモン / 小胞体

Research Abstract

1.rdw原因遺伝子の探索:rdwと遺伝的距離が離れているBNを用いて,(BN x rdw)F_1x rdwとのバッククロス動物を作製した。rdw/+とrdw/rdwの肝臓からゲノムDNAを調整し、マイクロサテライトDNAマーカーによりを用いて、rdw遺伝子の染色体マッピングを行った。その結果、rdwは染色体7番目D7Rat21よりcentromere側に8.0cMの位置にマップされた。このlocusはthyroglobulin(Tg)と同一であった。rdw甲状腺のTg mRNAの発現は大きさ・量が正常ラットと同じで転写が正常であったが、蛋白がほとんど見られなかった。ラットTg cDNAのシークエンスにより、6958番目がグアニンからシトシンに変異し、2320番目のアミノ酸がグリシンからリジンに置換していることが明らかになった。
2.rdwの病因関連蛋白質解析:rdw甲状腺に異常蓄積している蛋白の解析を進めた。PDI(protein disulfide isomerase)が同定された。これも分子シャペロンの一種であり、異常Tgにより分子シャペロンが動員されていることが示唆された。
3.疾患モデル動物としての有用性:母親から子への経胎盤的に移行する甲状腺ホルモンの影響をrdwの甲状腺機能低下症を利用して調べた。母親をrdwのホモ或いはヘテロとした場合でのrdw/+とrdw/rdw仔の甲状腺機能を調べた。その成績から、仔の甲状腺機能の発達に妊娠中の母親から経胎盤的に移行する甲状腺ホルモンの関与が示唆された。

Research Products

• [Publications] Sakai, S., Yamashina, S & Furudate, S.: "Missing secretarygranules, dilated endoplasmic reticulum and nuclear dislocation in the thyroid gland of rdw rats with hereditary dwarfism"Anatomical Record. (In press).