2000 Fiscal Year Annual Research Report
ポリアミン及びその誘導体によるグルタミン酸受容体制御機構
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11694246
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
五十嵐 一衛 千葉大学, 薬学部, 教授 (60089597)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白幡 晶 城西大学, 薬学部, 助教授 (50150107)
柏木 敬子 千葉大学, 薬学部, 助手 (80169424)
柿沼 喜己 千葉大学, 薬学部, 助教授 (80134394)
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| Keywords | ポリアミン / スペルミン / NMDA受容体 / 調節領域 / チャネルブロッカー / アントラキノン誘導体 |
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| Research Abstract |
1.神経の可塑性に関与するNMDA受容体は、ポリアミン、特にスペルミンにより、脱分極時の促進、過分極時の阻害と二面的に調節されている。私たちはこれまでに、スペルミンによる促進と阻害に関与するNMDA受容体上のアミノ酸残基の同定を、既にポリアミン結合部位が同定されているポリアミン輸送系を構成するポリアミン結合蛋白質とのホモロジー検索に基づき作製した一アミノ酸置換変異NMDA受容体の活性測定により試みてきた。その結果、活性促進に関与するスペルミンの結合部位はNMDA受容体上のアゴニスト結合領域(S-domain)のN末端側に位置しており、調節領域(R-domain)と命名した。その調節領域から成るペプチドを大腸菌で大量発現させ精製後、スペルミン結合能を測定したところ、弱いながらも結合能が認められた。NMDA受容体はNR1とNR2から成るテトラマーであるため、NR1の調節領域のみではスペルミンの結合が弱いことが考えられるので、今後はNR2の調節領域も精製し、両者の調節領域の複合体に対するスペルミンの結合能を検討してゆく予定である。
2.NMDA受容体の阻害剤(チャネルブロッカー)は種々の脳機能改善薬として使われている。新規チャネルブロッカーの探索を行ったところ、アントラキノンのポリアミン誘導体が調節領域には結合せず選択的チャネルブロッカーとして機能することが明らかとなった。すなわち、スペルミンと同じような促進効果を示さず、阻害効果のみを示した。また、調節領域のアミノ酸残基を置換した変異NMDA受容体では、その阻害効果に変化が認められなかったが、チャネルブロック領域のアミノ酸残基を置換した変異体ではその効果が著しく減少した。
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[Publications] Igarashi,K.,and Kashiwagi,K.: "Polyamines : Mysterious modulators of cellular functions. (Review)"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 271. 559-564 (2000)
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[Publications] Sakata,K.et al.: "Properties of a polyamine transporter regulated by antizyme."Biochem.J.. 347. 297-303 (2000)
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[Publications] Hayashi,S, et al.: "Increase in Cap- and IRES-dependent protein synthesis by overproduction of translation initiation factor eIF4G."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 117-123 (2000)
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[Publications] Kashiwagi,K, et al.: "Identification of the putrescine recognition site on polyamine transport protein PotE."J.Biol.Chem.. 275. 36007-36012 (2000)
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[Publications] Tomitori,H, et al.: "Multiple polyamine transport systems on the vacuolar membrane in yeast."Biochem.J.. 353. 681-688 (2001)
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[Publications] Yoshida,M, et al.: "Polyamine enhancement of the synthesis of adenylate cyclase at the translational level and the consequential stimulation of the synthesis of the RNA polymerase σ^<2R> subunit."J.Biol.Chem.. 276(in press). (2001)
