1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11694273
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
倉知 嘉久 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30142011)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
種本 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40303945)
稲野辺 厚 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00270851)
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| Keywords | 内向き整流性カリウムチャネル / 膜2回貫通型カリウムチャネル / ATP感受性カリウムチャネル / スルホニルウレア受容体 / 循環器系 / チャネル開口剤 / チャネル制御機構 |
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| Research Abstract |
心血管系においてカリウムチャネルは心筋興奮・収縮、血管収縮の調節を行っている。ATP感受性カリウム(KATP)チャネルは特に虚血変化や血圧調節などに深く関与している。KATPチャネルは二種類の膜タンパク(SURとKir6.0サブユニット)の複合体である。申請者はこのKATPチャネルが心筋ではSUR2A/Kir6.2、平滑筋ではSUR2B/Kir6.1で構成されていることを明らかにした。(Yamada et al.(1997)J Physiol499:715-20)。
Kir6.2サブユニットと異なったSURを用い培養細胞で再構築したKATPチャネルを用いたカリウムチャネル開口剤の臓器特異性の検討により、KATPチャネルの活性化において4種類のカリウムチャネル開口剤は異なったSURタイプ依存性を持つことを明らかにした。即ち、ジアゾキシドはSUR1,SUR2B特異的に、ピナシジルはSUR2A、SUR2B特異的に、ニコランジルとMCC-134はSUR2B特異的に作用した。更にニコランジルとMCC-134は高濃度ではSUR2Aに対しても作用し、MCC-134はSUR1には逆アゴニストとして抑制作用をしめした(Shido et al.(2000)J Pharmaclo Exp Ther 292:131-5)。
更にKir6.2/SURチャネルはATPによる抑制ゲートをもち、Kir6.1/SURチャネルはNDP,NTPによる活性化ゲートを持つこと、即ち、従来の考えとは異なりKATPチャネルの細胞内ヌクレオチドによる制御作用にはSURばかりではなKir6.0サブユニットが重要な役割をはたしていることを解明した(Satoh et al.(1998)J Physiol511:663-74)。
カリウムチャネルはその構成サブユニットの違いによりコンダクタンスの違いを示す。Kir6.2とKir6.1のキメラ体の解析によりKATPチャネルのコンダクタンスの決定チャネル構成部の中でポア領域、特にイオン透過部のアミノ末端側の3アミノ酸残基とカルボキシル末端側の1アミノ酸残基が重要であることを明らかにした(Kondo et al.(1998)Receptors Channels 6:129-40;Repunte et al.(1999)EMBO J18:3317-24)。
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[Publications] H.Hibino,et. al.: "Anchoring proteins confer G protein sensitivity to an inward-rectifier K^+ channel through the GK domiin"The EMBO Journal. 19・1. 78-83 (2000)
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[Publications] A.Inanobe et. al.: "Molecular cloning and characterization of a novel splicing variant of the Kir3.2 subunit predominantly expressed in mouse testis"Journal of Physiology. 521・1. 19-30 (2000)
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[Publications] S.Kusaka et. al.: "Expression and polarized distribution of an inwardly rectifying K^+ channel, Kir4.1, in rat retinal pigment epithelium"Journal of Physiology. 520・2. 373-381 (1999)
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[Publications] T.Shinndo et al.: "MCC-134,a novel vascular relaxing agent, is an inverse agonist for the pancreatic-type ATP-sensitive K+ channe"Journal of Pharmacology and Expreimental Therapeutics. 292・1. 131-135 (2000)
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[Publications] Vez P.Repunte: "Extracellular links in Kir subunits control the unitary conductance of SUR/Kir6.0 ion channels"EMBO Journal. 18・12. 3317-3324 (1999)
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[Publications] E.Satoh et al.: "Intracellular nucleotide-mediated gating of SUR/Kir6.0 complex potassium channels in a mammalian cell line and its modification by pinacidil"Journal of Physiology. 511.3. 663-674 (1998)
