Rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質の分子設計

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11694297
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大塚 雅巳 熊本大学, 薬学部, 教授 (40126008)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅澤 一夫 慶応義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402) ; 山崎 哲郎 熊本大学, 薬学部, 助手 (60182474) ; 大川原 正 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60040325) ; 井本 正哉 慶応義塾大学, 理工学部, 助教授 (60213253)
• Keywords: 人工配位子 / ファルネシルトランスフェラーゼ / 癌遺伝子 / Ras蛋白質

Research Abstract

癌遺伝子rasは多くの哺乳動物の癌細胞から見いだされており、この遺伝子がコードしているRas蛋白質は抗癌剤の標的として重要なものである。Ras蛋白質が機能を発現するためには、ファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)によりRas蛋白質末端のシステイン残基がファルネシル化を受けることが必要とされている。
本研究ではFTaseが亜鉛酵素であることに着目し、有機合成化学者、FTaseの専門家、癌遺伝子産物と細胞内シグナル伝達領域の共同研究により、亜鉛の新規キレート剤を設計合成し、それによりFTaseの新規阻害物質を得ることを目的とした。
研究代表者らはジメチルアミノピリジンと2つのキレート性側鎖とからなる対称的構造をもった人工配位子を種々合成した。これらの化合物は亜鉛と強く結合することが分かった。なかでもジメチルアミノピリジンとシステアミンからなる化合物HPH-5はY361L変異型FTaseに対して強力な阻害効果を示した。化合物HPH-5によるFTaseY361L変異体の阻害は亜鉛イオンを同時に添加することにより抑えられたが、Y361L変異体をHPH-5と5分間インキュベートさせた後に亜鉛イオンを添加しても阻害活性は回復しなかった。このことは、阻害剤HPH-5がFTaseY361変異体の亜鉛部位と結合を形成して阻害していることと矛盾しない。
この実験結果はRasを阻害する新しい抗癌剤への道を開くものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Teruhiko Inoue: "Fluorescence property of oxazole yellow-linked oliganucleotide.Triple helix formation and photocleqvage of double-stranded DNA"Bioorg. Med. Chem.. 7. 1207-1211 (1999)
• [Publications] Kazuo Umezawa: "Screening for inducers of apoptosis-resistant human carcinoma cells"Adv. Enz. Regul.. 39. 145-156 (1999)