Rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質の分子設計

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11694297
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (40126008)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡本 良成 熊本大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20194409) ; 山崎 哲郎 熊本大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60182474) ; 大川原 正 熊本大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (60040325) ; 井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部, 助教授 (60213253) ; 梅澤 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)
• Keywords: 人工配位子 / ファルネシルトランスフェラーゼ / 癌遺伝子 / Ras蛋白質

Research Abstract

癌遺伝子Rasは多くの哺乳動物の癌細胞から見いだされており、この遺伝子がコードしているRas蛋白質は抗癌剤の標的として重要なものである。Ras蛋白質が機能を発現するためには、ファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)によりRas蛋白質末端のシステイン残基がファルネシル化を受けることが必要とされている。
本研究ではFTaseが亜鉛酵素であることに着目し、有機合成化学、FTaseの専門家、癌遺伝子産物と細胞内シグナル伝達領域の専門家の共同研究により、亜鉛のキレート剤を設計合成し、それによりFTaseの新規阻害物質を得ることを目的とした。
平成13年度は研究代表者(大塚)、研究分担者(大川原、山崎、岡本、梅澤、井本)に加え、海外共同研究者(玉野井、Burke、Casey、Corey、Lazo、Manne)6名の参画のもとに、より多角的な研究を展開し、平成13年7月に熊本大学にて研究連絡会を兼ねた3年間の成果報告のシンポジウムを開催した。
ジメチルアミノピリジンと2つのヒスタミン側鎖からなる種々の人工配位子によるファルネシルトランスフェラーゼの変異体の阻害に成功したこと、および癌の温熱療治への応用を検討したこと、Rasのファルネシル化とファルネシルトファンスフェラーゼの関連を明らかにしたこと、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の臨床応用、酸化還元と細胞周期を検討したこと、Grb2SH2ドメインの阻害剤の合成に成功したことが平成13年度の成果として総括することができる。

Research Products

• [Publications] Hiromasa Kurosaki: "Synthesis, Characterizaiton, and Spectroscopic Properties of Three Novel Pentadentate Copper(II) Complex Related to the Metal-Chelating Inhibitors against the DNA-Binding with HIV-EP1"J. Chem. Soc., Dalton Trans.. 2001. 441-447 (2001)
• [Publications] Yasuharu Hori: "Sensitizaiton of Hyperthermic Treatment of Leukemic Cell Lines by a Synthetic Peptide"Bioorg. Med. Chem.. 10(1). 111-115 (2002)
• [Publications] Takashi Morii: "A New Fluorescent Biosensor for Inositol Triphosphate"J. Am. Chem. Soc.. 124(7). 1138-1139 (2002)