1999 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患に関する新規遺伝子AIREの免疫応答機構における役割
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11694314
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
清水 信義 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50162706)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅川 修一 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (30231872)
蓑島 伸生 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (90181966)
工藤 純 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (80178003)
高柳 淳 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80245464)
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| Keywords | APECED / APS-1 / AIRE / 自己免疫疾患 / 免疫応答 / 樹状細胞 / 胸腺 / 転写調節因子 |
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| Research Abstract |
1.AIRE遺伝子発現の解析:in situハイブリダイゼーションと免疫組織化学的解析から、AIREは胸腺髄質、リンパ節傍皮質・髄質、脾臓、胎児肝臓など免疫系の組織においてごく一部の細胞にのみ発現が認められた。また胸腺の細胞においてAIREは核内で点状に局在していた。AIREを発現している細胞は胸腺髄質においては上皮細胞と非上皮細胞の2種類であり、後者は形状および発現しているマーカーの種類から単球系樹状細胞の一部のものと推定された。AIREが発現する胸腺髄質上皮細胞および樹状細胞は抗原提示細胞として自己反応性T細胞のネガティブセレクションに関わることが知られており、AIREの機能を考える上で大変興味深い。
2.AIRE蛋白の構造と機能の解析:AIRE蛋白のAIREとGAL4 DNA結合ドメインとの融合蛋白を用いて、AIREに転写促進活性があることを明らかにした。またAIREがN末端のHSRドメインを介してホモ二量体を形成すること、さらに転写のコアクチベーターであるCREB(サイクリックAMP応答配列結合蛋白)結合蛋白(以下CBP)と、CBPのCH1およびCH3ドメインを介して結合することを明らかにした。これらの性質は、AIREが転写調節因子として働くことを強く支持するものである。
3.APECED疾患モデルマウスの作製:マウスES細胞に欠損AIRE遺伝子を導入し、AIRE欠損細胞株を樹立した。現在、マウス胚に導入し、ノックアウトマウスの作製を試みている。
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[Publications] Jukka Pitkanen: "The autoimmune regulator protein has transoriptional transactivating properties and interacts with common co-activator CBP"Journal of Biological Chemistry. (印刷中). (2000)
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[Publications] Maarit Heino: "Autoimmune regulator(AIRE)is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla"Biochemical and Biophysical Research Communication. 257・3. 821-825 (1999)
