2000 Fiscal Year Annual Research Report

CIS/JABファミリー遺伝子の生理機能と情報伝達制御機構に関する共同研究

Research Project

Project/Area Number	11694329
Research Institution	Kurume University
Principal Investigator	吉村昭彦久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	甲斐久史久留米大学, 医学部, 助手 (60281531) 箕口滋久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (60322757) 脇岡徹久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (40330873) JAMES Ihle St, Jude Children's Hospital, 部長松本哲久留米大学, 分子生命科学研究所, 日本学術振興会特別研究員(PD)
Keywords	サイトカイン / JAK / STAT / インターフェロン / エリスロポエチン / 胎児造血 / c-Cbl
Research Abstract	サイトカインは受容体の細胞内ドメインに会合するJAKチロシンキナーゼを介して細胞内にシグナルを伝える。STATはそのシグナルを核へ伝える重要な転写因子のひとつである。一方サイトカインシグナルを負に調節するメカニズムやサイトカイン間のクロストークの分子レベルでの解明も進んできている。われわれはSTAT5の負のフィードバック調節因子であるCIS1,JAKキナーゼの阻害因子であるJABをクローニング、さらにこれらを含むCISファミリーの存在を明らかにした。これらの多くはサイトカイン誘導遺伝子でありSH2ドメインを有する。CISファミリー遺伝子の生理機能を明かにするためにアメリカのIhle博士との共同研究によってノックアウトマウスを作成し、以下の点を明かにした。 1.JABノックアウトマウスはIFNγ-/-マウスとのかけあわせによって症状が全く見られなくなった。しかしそればかりでなくRag2-/-マウスとのかけあわせによっても症状は消失した。したがってJAB-/-による個体の死はT細胞とインターフェロンγに依存することが示された。しかしCD28-/-との掛け合わせでは部分的にしかレスキューされなかった。このことはT細胞以外の細胞の活性化が病変に関与することを示唆している。 2.CIS3-/-ノックアウトは胎性致死であり、12.5-15日胚では全身での出血が見られた。また特に肝臓では構造が崩れており有核の胎児型赤血球で充満していた。胎児肝細胞をEPO存在下で培養すると野生型マウスにくらべてはるかに大きなBFU-E(前期赤芽球前駆細胞)コロニーが形成された。したがってCIS3は胎児造血幹細胞においてEPO/JAK2シグナルを負に調節する因子であることが示された。 3.Yale大学のBalon博士との共同研究によって多くのチロシンキナーゼを負に制御するc-cblのメカニズムとして、c-cblがRINGフィンガードメインを介してユビキチン化酵素E2と会合することを見い出した。試験管内ユビキチン化反応の系を構築した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Suzuki A, et al.: "CIS3/SOCS3/SSI3 Plays a Negative Regulatory Role in STAT3 Activation and Intestinal Inflammation."J.Exp.Med.. (in press).
[Publications] Kamizono S, et al.: "The SOCS box of SOCS-1 accelerates ubiquitin-dependent proteolysis of TEL-JAK2."J.Biol.Chem.. (in press).
[Publications] Sporri B, et al.: "JAB/SOCS1/SSI-1 is an IL-2-induced inhibitor of IL-2 signaling."Blood. 97・1. 221-226 (2001)
[Publications] Sasaki A, et al.: "CIS3/SOCS3 suppresses erythropoietin signaling by binding the EPO receptor and JAK2."J.Biol.Chem.. 275・38. 29338-29347 (2000)
[Publications] Iwamoto T, et al.: "The JAK-inhibitor, JAB/SOCS-1 selectively inhibits cytokine-induced, but not v-Src induced JAK-STAT activation."Oncogene. 19・41. 4795-4801 (2000)
[Publications] Masuhara M, et al.: "Molecular cloning of murine STAP-1, the stem cell-specific adaptor protein containing PH and SH2 domains."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 268・3. 697-703 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

CIS/JABファミリー遺伝子の生理機能と情報伝達制御機構に関する共同研究

Principal Investigator

吉村 昭彦 久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)

Research Products

[Publications] Suzuki A, et al.: "CIS3/SOCS3/SSI3 Plays a Negative Regulatory Role in STAT3 Activation and Intestinal Inflammation."J.Exp.Med.. (in press).

[Publications] Kamizono S, et al.: "The SOCS box of SOCS-1 accelerates ubiquitin-dependent proteolysis of TEL-JAK2."J.Biol.Chem.. (in press).

[Publications] Sporri B, et al.: "JAB/SOCS1/SSI-1 is an IL-2-induced inhibitor of IL-2 signaling."Blood. 97・1. 221-226 (2001)

[Publications] Sasaki A, et al.: "CIS3/SOCS3 suppresses erythropoietin signaling by binding the EPO receptor and JAK2."J.Biol.Chem.. 275・38. 29338-29347 (2000)

[Publications] Iwamoto T, et al.: "The JAK-inhibitor, JAB/SOCS-1 selectively inhibits cytokine-induced, but not v-Src induced JAK-STAT activation."Oncogene. 19・41. 4795-4801 (2000)

[Publications] Masuhara M, et al.: "Molecular cloning of murine STAP-1, the stem cell-specific adaptor protein containing PH and SH2 domains."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 268・3. 697-703 (2000)

吉村昭彦久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)