リン酸化とアセチル化によるp53の活性調節

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11694336
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 田矢 洋一 国立がんセンター, 研究所・生物学部, 室長 (60133641)
• Keywords: p53 / Chk2 / Chk1 / チェックポイントコントロール / Mdm2 / L1-Fraumeni症候群

Research Abstract

p53のN末端に近いThr18からLeu26の領域はp53をネガティブに制御する蛋白質Mdm2が結合する領域である。Carol Prives教授との共同研究で、われわれはその領域内にあるSer20がin vivoでもリン酸化される部位であることを昨年見つけていたが、今回、それをリン酸化する酵素の精製を進めて同定したところ、Chk2とChk1であることがわかった。この両キナーゼはDNAがダメージを受けた時や、DNA複製異常が生じた時にチェックポイントコントロールのために働くことが酵母で最初に示され、ヒトでも同様な働きをすることが示されていたものである。しかし、p53を直接にリン酸化するとは思われていなかった。つい最近、米国のグループによって、癌患者が頻発するLi-Fraumeni症候群のうちp53に異常が無いものではChk2遺伝子に異常があることが見つけられた。これはわれわれの発見によってよく説明できる。
また、Thr18をリン酸化するキナーゼの活性も見いだし、現在、精製と同定を進めている。

Research Products

• [Publications] Tibbetts, R. S. et al.: "A role for ATR in the DNA damage-induced phosphorylation of p53"Genes & Dev.. 13. 152-157 (1999)
• [Publications] Adams, P. D. et al.: "The retinoblastoma protein contains a C-terminal motif that targets it for phosphorylation by cyclin/cdk2 complexes"Mol. Cell. Biol.. 19. 1068-1080 (1999)
• [Publications] Shieh, S. -Y. et al.: "DNA damage-inducible phosphorylation at N-terminal sites including a novel site, serine 20, requires oligomerization of p53"EMBO J.. 18. 1815-1823 (1999)
• [Publications] Sarkaria, J. N. et al.: "Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine"Cancer Res.. 59. 4375-4382 (1999)
• [Publications] Sugimoto, M. et al.: "Regulation of CDK4 activity by a novel CDK4 binding protein, p34SEI-1"Genes & Dev.. 13. 3027-3033 (1999)
• [Publications] Shieh, S. -Y. et al.: "The human homologues of checkpoint kinases Chk1 and Cds1 (Chk2) phosphorylate p53 at multiple DNA damage inducible sites"Genes & Dev.. 14. 289-300 (2000)