2000 Fiscal Year Annual Research Report
薬物設計のための斬新的コンピュータシミュレーションに関する研究
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11695096
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
赤穂 栄一 神戸学院大学, 薬学部, 助教授 (50122239)
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| Keywords | コンピュータシミュレーション / 薬物設計 / ドッキング / 受容体 / 酵素阻害 / 計算化学 / 創薬 / 水素結合 |
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| Research Abstract |
HIV プロテアーゼに元々組み込まれているリガンド(inh1)を基にして、各種の誘導体を合成しそのドッキング・モードをAutoDock3.0Ki値と比較した。その結果共同研究者のD.Wongらの合成したinh3transとinh6Hが他の阻害物質より、より強力であることがわかった。一連のHIV protease阻害物質に対し分子間相互作用エネルギーからギブスの自由エネルギーを計算し、実験により求めた阻害強度から計算した値と比較したところ比較的良好な相関性が見られた。この事実に基づき、inh1とinh8のドッキングにおいて、プロリン環のt-butylの周辺の疎水性領域が空白となっていることに着目し、その領域を満たす化合物をコンピュータ上で合成した。それらの化合物のドッキングを行ったところ、benzyl基を持つものが最も低いドッキングエネルギーを呈した。以上の結果はJournal of Chemical Software(2000)に発表した。
チロシンキナーゼ(p56 lck)はマウスのLSTRAのリンパ腫細胞において,その膜画分を用いてリン酸化反応を行うと,強く標識される。また,細胞膜の裏打ちたんぱく質として存在するチロシンキナーゼ(p60v-src)の膜への結合がガン化をもたらすことも解明された。以上の背景の基,化合物データベースであるACD(Available Chemicals Directory)で検索した化合物に関してDock4.0を用いてドッキングした結果,化合物z-tyr-glu-oh及びh-glu-tyr-glu-ohが水素結合が6と5種類,結合エネルギーが-21.92と-41.65Kcal/molと低く有効な阻害物質である可能性が示唆された。この結果は、日本薬学会(札幌、2001)において発表予定である。
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