インターロイキン15産生における遺伝子転写後調節機構の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11770168
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 西村 仁志 名古屋大学, 医学部, 助手 (00283440)
• Keywords: インターロイキン / IL-5 / mRNA / 選択的スプライシング / メモリーCD8T細胞 / NK細胞 / gamma delta T細胞 / 細胞内寄生細菌

Research Abstract

インターロイキン(IL)-15は、1994年に新しいT細胞増殖因子として報告された。そのシグナル伝達にはIL-2レセプターbeta鎖およびgamma鎖を用い、IL-2と類似した生物活性を示す。しかし、IL-15の産生細胞はIL-2と異なり、上皮細胞、マクロファージなど、広い組織に分布している。実際、様々な感染症においてIL-15が上皮細胞やマクロファージから産生されることが報告されている。このことから、IL-15は局所における感染症や腫瘍に対する防御に深く関与するものと考えられる。
我々は、IL-15の産生調節機構を調べる過程で、選択的スプライシングによって少なくとも2種類のmRNAアイソフォームが存在することを見い出した。従来のIL-15mRNAがコードするタンパク質は分泌型シグナルペプチドを持つが、新たに見い出したアイソフィソフォームは、シグナルペプチドを持たないタンパク質をコードするため、細胞外へ産出されない。アイソフォームの役割を調べるため、それぞれのIL-15cDNAをH-2Kプロモーター制御下で発現するトランスジェニック(tg)マウスを作成した。非分泌型IL-15tgマウスでは、内因性のIL-15タンパク質の産生が抑制され、細胞内寄生細菌に対して易感染性を示した。一方、分泌型IL-15tgマウスでは、NK、NKT細胞、メモリータイプCD8T細胞および子宮上皮間gamma/delta型T細胞の著しい増加が認められ、細胞内寄生菌に対して抵抗性を示した。分泌型IL-15tgマウスで増加するメモリータイプCD8T細胞は、感染早期においてIL-12/IL-15によってバイスタンダーに活性化され大量のINF-gammaを産生し、感染防御に働くことが分かった。
これらの研究から、IL-15mRNAの選択的スプライシングによって新たに生じたアイソフォームは、生体局所における過剰なIL-15の産生を制御している可能性が示唆された。今後、非分泌型IL-15tgマウスを用いて分子レベルでのIL-15産生制御に関する解析を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Kimura,K.: "Immunogene therapy for murine fibrosarcoma using IL-15 gene with high translation efficiency."Eur.J.Immunol.. 29. 1532-1542 (1999)
• [Publications] Hirose,K.: "Endogenous IL-15 might be responsible for early protection by natural killer cells against infection with an avirulent strain of Salmonella choleraesuis in mice."J.Leukocyte Biol.. 66. 382-390 (1999)
• [Publications] Mayumi,T.: "IL-15 is elevated in the patients of postoperative enterocolitis."Cytokine.. 11. 888-893 (1999)
• [Publications] Mitani,A.: "Interleukin-15 might be responsible for early activation of intestinal intraepithelial lymphocytes after oral infection with Listeria monocytogenes in mice."Immunology. 97. 92-99 (1999)
• [Publications] Yamada,K.: "Characterization of CD4^+CD8αα^+ and CD4^-CD8αα^+ intestinal intraepithelial lymphocytes in rats."Int.Immunol.. 11. 21-28 (1999)
• [Publications] Nishimura,H.: "MHC class II-dependent NK1.1^+γδT cells are induced in mice by Salmonella infection."J.Immunol.. 162. 1573-1581 (1999)
• [Publications] Ishigami,M.: "The roles of intrahepatic Vα14^+NK1.1^+T cells for liver injury induced by Salmonella infection"Hepatology.. 29. 1799-1808 (1999)
• [Publications] Naiki,Y.: "Regulatory role of peritoneal NK1.1^+αβ T cells in IL-12 production during Salmonella infection."J.Immunol.. 163. 2057-2063. (1999)
• [Publications] Tanaka,S.: "Activation of T cells recognizing an epitope of heat shock protein(HSP)70 can protect against rat adjuvant arthritis."J.Immunol.. 163. 5560-5565 (1999)
• [Publications] Mokuno,Y.: "Prostaglandin E_1 protects against liver injury induced by Escherichia coli infection via a dominant Th2-like response of liver T Cells in mice."Hepatology.. 30. 1464-1472 (1999)
• [Publications] Nishimura,H.: "Differencial roles of IL-15 mRNA isoforms generated by alternative splicing in immune responses in vivo."J.Exp.Med.. 191. 157-170 (2000)
• [Publications] Kimura,K.: "Synergistic effect of IL-15 and IL-12 on anti-tumor activity in a murine malignant pleurisy model."Cancer.Immuno.Immunother.. (in press). (2000)
• [Publications] Mokuno,Y.: "γδT cells bearing invariant Vγ6/Vδ1 may respond to lipid A via Toll-like receptor 2."J.Immunol.. (in press). (2000)
• [Publications] 西村仁志: "IL-15受容体α鎖"臨床免疫. 187(印刷中). (2000)
• [Publications] 西村仁志: "IL-15の生物活性性と産生調節"Ann.Rev.免疫. 1999. 119-125 (1999)
• [Publications] 西村仁志: "The γ δT-cell bridge"Ann.Rev.免疫. 1999. 41-47 (1999)
• [Publications] 西村仁志: "生体防御機構とIL-15"バイオサイエンスとバイオインダストリー. 57. 297-302 (1999)