2000 Fiscal Year Annual Research Report
新規シグナル分子p25のBCRシグナルに於ける機能
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11770175
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
前田 明人 京都大学, 医学研究科, 助手 (50298882)
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| Keywords | B細胞抗原受容体 / チロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
B細胞の活性化及び分化にはB細胞抗原受容体(BCR)を介したシグナル伝達が重要な役割を果たしている。遺伝学的・生化学的解析により、3種類の細胞内チロシンキナーゼ(PTK),Lyn,Syk,BtkがBCRシグナル伝達に必須であることが明らかになってきた。本研究ではPTKの生理的基質であるシグナル分子群(Cbl,BCAP,p25/BAM32)の遺伝子を単離し、gene-targetingによりシグナル分子欠損B細胞を樹立しその機能解析をすることによりBCRを介するシグナル伝達におけるこれらの分子の機能解析を行った。
BCRを介したホスホリパーゼ(PLC)-γ2の活性化にはアダプター分子BLNKとPLC-γ2そしてBtkによる複合体が細胞膜近傍で形成されることが必要とされるが、別のアダプター分子Cblの遺伝子欠損細胞を用いた機能検定でCblが複合体中のBLNKとSH2ドメインを介して相互作用することでPLC-γ2のチロシンリン酸化が阻害され、結果としてPLC-γ2の活性化に抑制的に働く分子機序を示した。また、PTKの生理的基質の精製、cDNAクローニングで新たに発見した蛋白質BCAPはBCRの刺激でSyk,Btkによりチロシンリン酸化されPI3キナーゼのサブユニットp85が結合する。BCAP欠損細胞の機能解析によりBCRの刺激におけるp85のラフト画分への移行とPI3キナーゼの活性が減弱することが判明し、PTKとPI3キナーゼ経路を繋ぐ重要なシグナル分子である事が明かとなった。さらに現在、もう1つのシグナル分子p25/BAM32の欠損B細胞を樹立しその機能を解析中である。
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[Publications] Tomoharu Yasuda: "Cbl suppresses Bcell receptor-mediated phospholipase C (PLC)-γ2 activation by regulating B cell linker protein-PLC-γ2 binding."J.Exp.Med.. 191・4. 641-650 (2000)
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[Publications] Tomohiro Kurosaki: "Regulation of the phospholipase C-γ2 pathway in B cells."Immunological Reviews. 176. 19-29 (2000)
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[Publications] Takaharu Okada: "BCAP : The tyrosine kinasesubstrate that connects B cell receptor to phosphoinositide 3-kinase activation."Immunity. 13. 817-827 (2000)
